血栓栓塞性疾病与肺癌
中华结核和呼吸感染 2000年第7期第23卷 论著
作者：陆慰萱 李龙芸 高岩 董淑文
单位：100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院呼吸科
关键词： 血栓栓塞性疾病；肺癌；腺癌
【摘要】 目的 提高对肺癌合并血栓栓塞性疾病的认识。方法 从80～90年代由病理学细胞学确诊的1 050例肺癌中，选择20例合并血栓栓塞性疾病的肺癌进行回顾性临床分析。 结果 肺癌并发下肢深静脉血栓形成（DVT）12例（1.14%）；并发肺血栓栓塞（PTE）8例（4例同时有DVT）（0.76%），并发伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎（NBTE）4例（0.38%），其中6例DVT和(或)PTE发生于肺癌确诊前2～6个月，3例NBTE 于肺癌确诊前2～7个月出现脑栓塞或周围动脉栓塞表现。4例测定血纤维蛋白降解产物有3例增高，3例进行化疗，有1例用顺铂后未及时彻底水化发生DVT。在合并血栓栓塞性疾病的肺癌的病理类型中腺癌12例（55%）（其中包括肺泡癌3例，腺鳞癌2例）。结论 血栓栓塞性疾病并发于肺癌(以腺癌最多见)并不少见，有时可能是潜在肺癌的信号，如不明原因在一位既往健康者中发生，应警惕有肺癌等恶性肿瘤。肺癌并发血栓栓塞性疾病最重要的原因是血液处于高凝状态，而抗癌化学药物治疗及化疗过程中不及时彻底水化可成为促发因素。
Thrombosis diseases and lung cancer
LU Weixuan, LI Longyun, GAO Yan, et al.
（Department of Pulmonary Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730,China）
【Abstract】 Objective To increase the awareness of lung cancer complicating thrombosis disease(TD).Methods 20 cases of lung cancer with TD which were from 1 050 cases of lung cancer confirmed by pathology and cytology in 80′s and 90′s from a teaching hospital were retrospectively reviewed.Results Of the 20 cases, there were 8 cases complicated with deep venous thrombosis(DVT);4 cases with pulmonary thromboembolism (PTE); 4 cases with DVT and PTE,and 4 cases with nonbacterial thrombotic endocarditis (NBTE).6 cases of DVT/PTE occurred 2～6 months before detection of lung cancer, 3 cases of NBTE had brain and peripheral artery embolism 2～7 months before detection of lung cancer. The pathology of 12 cases of lung cancer with TD was adenocarcinoma.Conclusions TD complicating lung cancer was not unusual and could be warning sign indicating occult lung cancer. Physician ought to alert to lung cancer or other cancers when facing aged healthy subjects of sudden TD under unknown origin.The most common physiologic type of lung cancer complicating TD was adenocarcinoma. Hypercoagulation state was the most important cause of TD complicating lung cancer.
【Key words】 Thrombosis disease; Lung cancer; Adenocarcinoma
肺癌和血栓栓塞性疾病之间存在一定的生物关系［1］，可能并发下肢深静脉血栓形成（DVT）、肺血栓栓塞（PTE）或伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎（NBTE）等。合并NBTE者多数病情凶险，可迅速死亡，合并DVT和（或）PTE者有时其临床表现不典型或与肺癌症状相似，使漏诊、误诊较多。而血栓栓塞性疾病有时是肺癌的首要表现，被认为是发生潜在肺癌的信号，患者可能在血栓栓塞性疾病发生时或数月、数年后被检出肺癌，因此，已越来越引起临床医师的关注。我们从80～90年代经病理学细胞学确诊的1 050例肺癌中，选择20例合并DVT、PTE和NBTE的肺癌进行回顾性分析。
临床资料
一、一般资料
肺癌20例，男性17例，女性3例，平均年龄55.7岁（25～87岁），其中腺癌7例，鳞癌、小细胞肺癌和细支气管肺泡癌各3例，腺鳞癌和未定型癌各2例。20例肺癌的各种不同细胞类型在血栓栓塞性疾病中的分布见表1。
二、合并的血栓栓塞性疾病
1.DVT 12例，符合DVT的诊断标准：患侧下肢肿胀，腓肠肌-部及腹股沟内侧（有时有索状物）压痛，霍夫曼（Homan） 征阳性，下肢多普勒超声血管检查、静脉造影或核素显像显示下肢深静脉阻塞，本组10例有典型DVT临床表现，11例经多普勒超声血管检查 ，其中10例下肢髂静脉、股静脉或胫后静脉血栓形成,有完全或不完全阻塞,另1例双下肢深静脉血栓形成。
2.PTE 8例，符合PTE诊断标准：有容易形成血栓的因素及诱发PTE的基础疾患存在，突然发生的呼吸困难、胸痛、咯血和发热,动脉血氧分压降低，胸部X线检查可能有肺血流减少，肺梗塞或肺动脉高压征象，心电图、超声心动图可能显示右心室负荷增加，放射性核素肺灌注(
)、通气(
)显像呈肺栓塞高度可疑改变或肺动脉造影显示充盈缺损、阻塞等征象。本组75%肺栓塞患者有较典型临床表现，如活动后呼吸困难，呼吸、心跳频率明显增快,动脉血氧分压(PaO2)45.3～57.3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,4例同时有下肢深静脉血栓形成,6例通气/灌注（/）显像呈肺栓塞高度可能改变,另2例经尸检证实肺动脉分支有血栓栓塞。
表1 20例肺癌的各种不同细胞类型在血栓栓塞性疾病中的分布(例数)
| 疾病类型 |
DVT |
PTE |
NBTE |
| 腺癌 |
3 |
3* |
1 |
| 鳞癌 |
2 |
1* |
0 |
| 小细胞肺癌 |
1 |
2* |
0 |
| 腺鳞癌 |
0 |
0 |
2 |
| 肺泡癌 |
1 |
1 |
1 |
| 未定型癌 |
1 |
1* |
0 |
注：*其中1例同时有DVT
3. NBTE 4例，均经尸检证实。2例心脏二尖瓣有无菌性赘生物约0.1 cm×0.2 cm,另2例分别在主动脉后瓣或二尖瓣闭锁缘有成堆针头大小无菌性灰白色赘生物,此外均在肾、胰、肾上腺、脾、肺和脑伴有动脉栓塞。4例生前临床表现有突然肢体偏瘫、失语或说话不清,神志淡漠和大小便失禁。
三、治疗和转归
8例合并PTE（其中4例同时又有DVT）的肺癌患者中，有4例进行抗凝治疗（肝素和华法令或新抗凝片），其中3例无效，1例病情好转；有2例溶栓（尿激酶2万U/kg）后抗凝治疗有效；有2例未治疗而死亡。8例合并DVT的肺癌患者经抗凝治疗6例有效，2例无效。而4例合并NBTE肺癌患者未进行治疗均死亡。
讨论
人类认识临床或亚临床血栓栓塞性疾病并发于肺癌等恶性肿瘤已有100多年了,可包括游走性栓塞性浅静脉炎、下肢深静脉血栓、肺血栓栓塞、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、肝静脉栓塞（布加氏综合征）、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血，四肢和中枢性微血管动脉栓塞，其发生率约为1%～15%［1，2］。其中以DVT和PTE较为常见,根据本组临床资料肺癌合并DVT的发生率为1.14%,合并PTE的发生率为0.76%,合并NBTE的发生率为0.38%,三者合计发生率为2.28%。而在我院100例PTE和16例NBTE的尸检材料中，前者因恶性肿瘤引起者占35%,其中大部分为肺癌；而后者25%由肺癌引起,因此血栓栓塞性疾病是肺癌较常见的合并症,应引起重视。
肺癌患者多有凝血机制的异常，表现为纤维蛋白降解产物（FDP）增高，血小板增多，高纤维蛋白原血症，凝血酶原时间延长，提示有慢性弥漫性血管内凝血的存在。此外，肺癌组织本身能分泌促凝物质，如促血小板聚集物质，多糖蛋白及血浆素原激活剂等，使机体处于高凝状态，具有高血栓形成倾向。而被癌细胞浸润的血管内膜因丧失了抗血栓形成的能力，使肺癌较易在血管壁和心瓣膜上形成血栓和赘生物［1-4］。本组4例测定FDP，其中3例增高。肺癌凝血机制的障碍反映机体对肿瘤的过度反应。而潜在肺癌在出现明显临床征象之前，发生血栓栓塞性疾病，亦可能与血液处于高凝状态有关［4，5］。肺癌并发血栓栓塞性疾病的主要促发因素为［1，3］：进行抗肿瘤化学药物治疗，如应用环磷酰胺、丝裂霉素C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤可使蛋白质C、S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少；应用糖皮质激素可刺激血小板生成、增加凝血因子浓度、活性和α2纤溶酶抑制物，阻止活化凝血因子的清除，减少肝素释放和纤维蛋白溶解。抗肿瘤化学药物治疗和（或）利尿剂的应用引起患者食欲下降，严重呕吐，尿量增多，可能导致血容量相对减少,血液浓缩。本组3例进行化疗， 1例用顺铂后，未及时补充液体彻底水化，发生DVT。此外，丝裂霉素、阿霉素、长春新碱等抗肿瘤药物对血管内膜的损伤，肿瘤压迫血管腔，部分患者长期卧床和瘤栓（罕见）也促使血栓形成。在本组合并血栓栓塞性疾病的肺癌中腺癌是最常见的病理类型，共12例（包括支气管肺泡癌3例，腺鳞癌2例），占60%，符合文献报道［1］，其原因可能是腺癌细胞产生的组织蛋白酶激活机体的凝血系统分泌的粘液蛋白可引起机体变态反应，使血管内膜、心脏瓣膜的胶原及周围组织退行性变，纤维素样变和上皮细胞脱落，使该部位容易形成血栓或赘生物［1，6］。
DVT、PTE或NBTE最常发生在进展期肺癌患者，有时也可能是肺癌的首要表现。本组11例发生在肺癌进展期，6例在发生DVT和（或）PTE 2个月～6个月后肺癌确诊，3例NBTE于确诊肺癌后0.5个月～7个月出现脑栓塞表现或周围动脉栓塞，而Cornugz等［7］在136例不明原因的DVT中，经检查发现16例有恶性肿瘤，其中肺癌4例占25%。文献报道，发生血栓栓塞性疾病的患者肺癌等恶性肿瘤发生率较一般人群高，Goldberberg等［8］在对一组370例DVT的5年随访研究中，发现肺癌等恶性肿瘤发生率为6.3%(其中肺癌占27.3%)，而对照组肺癌等恶性肿瘤发生率仅为2.2%，差异有显著性。Gore等［9］在对128例经血管造影证实的PTE观察中发现14.7%患者两年后发生肺癌等恶性肿瘤，而在因可疑肺栓塞但肺动脉造影阴性者中，无1例两年后发生恶性肿瘤。因此，DVT、PTE和NBTE可能是反映潜在肺癌有用的信号［6-10］，如不明原因在一个既往健康者中发现，应警惕肺癌等恶性肿瘤可能存在，并仔细询问病史、认真体格检查、进行CT等各种相关检查，如无异常发现仍应定期复查，以便早期诊断原发病。
止血性疾病是恶性肿瘤第二个常见死亡原因［2］，合并PTE或NBTE的肺癌病死率可增加。因此，对肺癌患者应作详细凝血因子检查，以判断有无高凝状态，预防血栓栓塞性疾病发生。本组合并PTE 2例和NBTE 4例的肺癌患者在发病后1个月内死亡。PTE与肺癌的有些症状重叠，临床表现相似，而NBTE心瓣膜的赘生物较小，心脏听诊不易发现明显异常，因此，容易发生漏诊、误诊。所以，应提高对PTE和NBTE的诊断意识。急性肺栓塞时肺血流急性受阻、通气血流比例失衡，常发生低氧血症，因此当肺癌患者出现难以解释的劳力性呼吸困难、心跳呼吸频率增快或出现下肢深静脉血栓时，应警惕合并PTE，可作/显像或肺动脉造影明确诊断。而NBTE时心瓣膜赘生物极易脱落产生多脏器的中心动脉栓塞（以脑、心最常见）症状，因此,当肺癌患者发生神经症状、休克应多考虑NBTE的存在,而不仅仅是肿瘤转移或癌细胞栓子栓塞，核磁共振（MRI）可改善心脏显像［2，5，6］，检出8 mm大小的心瓣膜赘生物，为早期诊断NBTE提供了先进的手段。
肺癌的高凝状态为溶栓和抗凝治疗提供了理论基础,本组初步资料表明,溶栓抗凝联合治疗较单纯抗凝治疗效果好,有2例合并PTE患者治疗后的呼吸困难缓解,动脉血氧分压（PaO2）提高，复查/，原灌注缺损区消失。由于肺组织的氧供来自于肺动脉系统、支气管动脉系统和气道三个方面,当同时影响两个以上氧供来源时才会发生肺梗塞。只要心肺的基础功能尚好，急性肺栓塞并发肺梗塞的发生率就可以小于10%,因此肺癌并发肺栓塞只要发病时间少于两周，无禁忌证，应倡导溶栓抗凝联合治疗。
参考文献
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7，Cornugz J, Pearson SD, Creager MA， et al. Importance of findings on the initial evaluation of cancer in individual with sympotomatic idiopathic deep venous thrombosis. Ann Intern Med ,1996,125:785-793.
8，Goldberberg RJ, Seneff M, Gore JM, et al. Occult malignant in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med ,1987,147:251-253.
9，Gore JM,Appelbaum JS,Greene HL, et al. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism.Ann Intern Med,1982,96:556-560.
10，Monreal M, Lafoz E, Casals A, et al. Occult cancer in individuals with deep venous thrombosis. A systematic approach. Cancer, 1991,67:541-545.
(收稿日期：1999-11-19)
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