前列腺癌的诊断

中华泌尿外科杂志 2000年第4期第21卷 讲　　座

作者：鲍镇美

单位：鲍镇美（100029 北京，中日友好医院）

　　美国1998年报告39200例患者死于前列腺癌，新发现患者为184500例，而1996年为41400例死于前列腺癌，新发现病人为317000例。说明前列腺癌的病死率在美国已开始下降，前列腺癌的特点是潜伏癌发病率很高，50岁为30%，60岁以上可达40%～80%，而临床发病率仅1.05%，潜伏癌(指临床上无症状、经TURP发现的肿瘤)被发现后，过去认为可不作处理，一般5年内很少发展，但10年后则有10%～20%的肿瘤发展成临床前列腺癌，说明我们对前列腺癌的本质知之甚少，大量隐藏的前列腺癌未能发现，对它的生物行为，发展趋向更缺乏深入的了解，因此需要寻求更敏感的方法早期发现前列腺癌，并能预测其发展趋势。Wolk(1998)认为胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可能是前列腺癌的危险因素，IGF-1增高者应警惕前列腺癌的发生，而BRCA2有突变者，患前列腺癌的危险性比正常人高出4～5倍，PIN(prostatici ntraepithelial neoplasia)为一种新近提出的病变，可能是前列腺癌的前身，正对其进行广泛的研究。

　　前列腺癌是老年人疾病，50岁前很少发生，前列腺癌患者的临床表现变化多端，其自然发展规律无法预测，多数前列腺癌发生在腺体周边，远离尿道，故早期患者很少引起症状。症状一旦出现，表示局部已属晚期或已有转移，前列腺癌侵及尿道或膀胱颈，可引起梗阻症状，如排尿慢、尿线细、排尿困难或刺激症状，如尿频、夜尿、尿急、紧迫性尿失禁等，血尿亦较常见。如肿瘤侵及射精管可引起血精症及精液量减少。阳萎的出现可能表明癌瘤已突破包膜，侵及阴茎海绵体的盆腔神经丛的分支。

　　转移病灶可引起骨痛及骨髓损害导致的贫血；盆腔淋巴结转移及髂静脉受压可使下肢水肿；脊椎转移，脊髓受压可引起截瘫，尿潴留；输尿管受压引起肾积水、少尿或尿毒症；直肠受压则可引起排便困难；癌细胞也可沿输尿管淋巴组织扩散，引起恶性腹膜后纤维化，少数甚至可引起DIC，DIC的发生可能与PSA蛋白酶的活性有关。不少患者以转移症状而就医，而无前列腺原发病灶引起的症状。

　　前列腺癌的诊断主要通过直肠指检(DRE)，PSA检查或直肠B超针刺活检确定诊断。PSA于1987年开始应用于临床，自采用PSA诊断前列腺癌以来，晚期癌患者已大为减少，因梗阻、尿潴留及疼痛就治者已经少见。但常规应用DRE及PSA对无症状的病人进行筛选以早期发现肿瘤，减少患者的死亡率尚存有争论。美国癌症研究所及美国泌尿外科学会均主张对＞50岁无症状的男性进行DRE及PSA检查，因为(1)早期诊断及时治疗可减少死亡率，晚期前列腺癌现无法治愈；(2)简单的DRE+PSA可检出局限在前列腺内的肿瘤，从而可进行有效的治疗。反对者认为，就群体而言，早期检查可能对患者有害无益，理由是(1)现尚缺乏客观依据，早期患者的手术治疗与非手术治疗存在显著不同的结果；(3)PSA可能引起大量不必要的检查，现也未能证实筛选减少了早期前列腺癌的死亡率；(4)治疗中发生的合并症将是巨大的。现尚缺乏设计完善的随机对照对以上的争论尚难作出肯定的回答。再者通过PSA筛选所发现的肿瘤，可能是生长缓慢、生物学上无意义的肿瘤，这类肿瘤对患者不会造成危害，也不致引起死亡。检查、手术以及心理上、经济上的负担都可能对患者造成不必要的损害。

　　前列腺癌患者出现临床症状来院就诊时多已发生转移，致使患者失去了治愈机会，近来采用以测量PSA为基础，结合DRE，直肠B超、活检来诊断前列腺癌，其检出率比未用PSA前提高了70%，对局限在前列腺内的早期前列腺癌提高了一倍，因之手术患者也大为增多。常规采用PSA检查，对PSA4～10ng/ml者，即使DRE查不到硬结，直肠B超也未发现肿瘤，采用系统性活检于前列腺的6个不同部位取材做病理检查，也可发现肿瘤。1992年美国肿瘤分期协会将这类肿瘤定为T1c(B0)期前列腺癌。

　　Oesterling等在1988年只为14例T1c患者做了根治术，而在1991年则为118例T1c期肿瘤实行了前列腺根治性切除，比以往增加了734%，而在同期为T2a及T2b期患者施行根治术者仅增加94%，说明更多的患者通过PSA筛选检查，早期获得诊断进行了治疗。

　　这类通过PSA筛选发现的肿瘤是潜伏癌还是临床前列腺癌?Oesterling对自1988年至1991年所施行手术的208例患者作了全面总结，患者均采用Tandem法检测PSA，208例患者DRE均正常，前列腺表面规整，扪不到硬结，亦无不对称现象。直肠B超正常102例(49%)，105例可见低回声区病灶。所有患者均采用了系统性活检，并对所有低回声区进行活检，活检病理诊断为前列腺癌。

　　208例患者均施行了前列腺癌根治术，术后对切除的前列腺标本进行了仔细检查，注意前列腺包膜有无穿透，精囊及盆腔淋巴结是否受累，并特别对切缘作了检查，注意是否有癌浸润。同时也采用了208例T2a及T2b标本无选择地作为对照。其中148例为T2a，60例为T2b肿瘤。结果显示，T1c组肿瘤的PSA高于T2a及T2b，T1c组的前列腺大于T2a及T2b组。T1c组PSA大于10ng/ml者，60例肿瘤超越包膜。T2a及T2b组，PSA大于10ng/ml者，则有37例肿瘤穿透包膜；切缘受累者T1c为34%，T2a及T2b为25%，T1c组6例有盆腔淋巴结转移，14例侵犯精囊。上述资料说明临床DRE查不到肿瘤的早期T1c期前列腺癌，其生物学行为与T2a及T2b基本类似，属于临床前列腺癌而不是潜伏癌。T1c肿瘤虽然发现很早，但术后病理检查仍有少数患者肿瘤已穿透包膜，侵及精囊甚至已有盆腔淋巴结转移。说明肿瘤的早期诊断尚有待进一步提高。

　　Walsh(1997)报告1994～1996年240例T1c期肿瘤的术后病理检查，发现29%的肿瘤大小约0.2～0.5cm³，即可能属于无临床意义的肿瘤，手术意义不大，这也是有待解决的课题。现就前列腺癌诊断有关问题分述如下。

　　一、前列腺特异性抗原(PSA)

　　目前PSA已成为前列腺癌最敏感的瘤标，在筛选检查、临床分期、疗效检测、预后判断等方面都起到重要作用。

　　PSA为激肽释放酶家族蛋白，为丝氨酸蛋白酶，由前列腺上皮产生，精液中的浓度很高，可使精液凝块水解、液化，功能与男性生育力有关，在血清中的浓度则很低，PSA的基因在19号染色体，DNA顺序已基本完成。血清中的PSA呈结合与非结合两种形式出现。大多数血清PSA与蛋白酶对抗剂如α1-抗糜蛋白酶(ACT)或α2-巨球蛋白(MG)相结合，血清中与蛋白酶抑制物结合的PSA比未结合的PSA要多出许多，游离PSA仅占10%～20%，游离PSA+PSA-ACT代表PSA总量。

　　血清中结合的PSA由于分子太大，不能经肾小球滤过，而需通过肝脏排泄，血清中的PSA半衰期，经前列腺组织切除后测量为2～3天。前列腺癌根治术后，PSA往往需要几周才不能测到。游离PSA的清除率，半衰期较短，为2～3小时，可通过肾小球过滤。

　　PSA表达受雄激素的强烈影响，血清中的PSA于青春期LH及睾酮增加后才能测到。

　　正常前列腺结构有损害时，血清PSA增高，PSA可弥散到前列腺组织而后进入血循环，前列腺活检可使PSA进入血循环，一般需要4周才能回到基线水平。在门诊行DRE可使PSA增高，但增高很微弱，无临床显著意义，很少引起假阳性。测量100名20～30岁男性患者，让患者排精后第2天作PSA检查，发现PSA显著下降，说明在年轻患者解释PSA值时，应联系患者的性活动。

　　前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌是影响PSA血清水平的重要因素，PSA增高表明有前列腺疾病，但也不是所有患前列腺疾病的人PSA均增高，PSA增高也并不对癌有特异性。

　　前列腺手术、睾丸切除、LHRH-A、保列治治疗、前列腺癌的放射治疗等都可减少血清PSA水平。应用5α-还原酶抑制剂保列治12个月后，PSA下降50%，使用保列治的患者在用药前应先检查PSA值，并应定期复查，如果在使用保列治期间，PSA不能下降50%或PSA反有升高，应怀疑有隐匿性前列腺癌。

　　PSA测定一般采用Tandem测量法，基数定在0.0～3.99ng/ml，常规运用PSA测定增加了前列腺癌及尚局限在前列腺包膜内的肿瘤的早期发现。Catalona(1999)主张将PSA基数定于2.5ng/ml，这样可发现更多的癌瘤。在筛选人群中，通过活检发现癌的机会，PSA4ng/ml者为1/50，4～10ng/ml者为1/4，＞10ng/ml者为1/2或2/3。PSA高者，不论DRE是否正常均应作活检，只作PSA而不行DRE检查，是不可取的。因为25%的患者PSA＜4ng/ml，最好是PSA与DRE合用。一组6630人的检查中，经筛选发现264例前列腺癌，如果只作PSA检查，18%的肿瘤可能漏诊。而单作DRE以决定是否有肿瘤，则有45%的肿瘤被遗漏，DRE与PSA合用所发现的肿瘤不一定是同一个肿瘤。

　　PSA测定可使前列腺癌的诊断提前4年，一组48例测定PSA的患者，最后均经病理证实。

　　PSA测定亦可用以检测疗效，判断预后。根治性切除后，PSA应不能检出，检出者暗示病灶持续存在或未能根治切除，同样可应用于放射治疗或其它治疗。PSA测定诊断前列腺癌并不具有特异性，BPH、炎性病变、梗塞等均可使PSA增高，临床上如何根据PSA变化，进行鉴别诊断具有实际意义。

　　1.PSA密度：大多数PSA增高的患者(80%)，PSA在4.0～10.0ng/ml之间，由于BPH在人群中的发病率高于前列腺癌，所以增高的患者多为BPH所引起，早期前列腺癌可直接增高PSA，前列腺体积影响较小，而BPH则主要通过体积的增加使PSA增高，测量PSA及前列腺体积求得PSA密度，PSAD=PSA/前列腺体积，PSAD0.15时，应进行DRE，TRUS及活检，并认为PSAD比PSA在鉴别BPH与前列腺癌方面，准确性有所提高。持反对意见者认为同等大小的前列腺，分泌PSA的上皮不尽相等，前列腺的形态也有变异，可影响前列腺大小的测定，在BPH中，PSA主要来自移行带而非外周带，现尚无准确测量上皮的量及其分泌PSA的方法，故认为PSAD并不优于PSA测定。可能测定血清PSA/前列腺移行带比值对诊断更有帮助。

　　2.PSA速度：前列腺癌患者PSA增加的速度明显高于前列腺良性病变者，PSA每年增加0.75ng/ml是前列腺癌的特征，在前列腺癌发现之前，PSA尚未增高时即可发现。大量的筛选资料证明如果PSA速度超过每年0.75ng/ml，则可发现47%的患者患前列腺癌。进行3次重复测定以确定其平均速度改变，准确性可更高。

　　3.PSA的分子形式：PSA在血清中呈结合与非结合两种分子形式，测量PSA的分子形式可改进PSA预测前列腺癌的能力，前列腺癌患者血清中的PSA大部由与ACT结合的PSA组成，达90%以上，显著高于前列腺增生者，可能癌细胞能产生更多的ACT，而前列腺增生患者血清游离PSA(f-PSA)则高于前列腺癌。如果游离PSA/总PSA的比值≤0.18，则能显著地改进癌与非癌的鉴别诊断。

　　近来发现f-PSA用于筛选前列腺癌比总PSA更为可靠，前列腺癌病人的血清PSA-ACT复合物明显增多，显著高于BPH，而BPH患者的f-PSA明显升高达30%，前列腺癌患者仅为15%或更低，如以f-PSA10%作为预测前列腺癌的指标，诊断的敏感性为91%，特异性为86%，明显优于PSA及PSAD。

　　F/T百分率可提高PSA的特异性，减少许多增生病人不必要的活检，F/T百分率为10%～25%，应进行前列腺活检，F/T＞25%则前列腺癌的可能性极小(10%)，F/T＜10%则前列腺癌的可能性极大(80%)。但也有作者持相反意见，认为与PSA相比，并无优越性。

　　多数研究工作证实血清PSA与临床及病理分期相关，但单靠PSA水平尚难取得正确的分期。因为在不同分期中，PSA有重复现象，PSA与肿瘤的体积相关，但其它因素也可影响整个PSA水平，尤以BPH的体积为然，BPH组织每克可提供血清PSA0.15ng/ml，但对某个人而言，准确地测定BPH能提供多少血清PSA，几乎不可能，PSA来自前列腺上皮，在BPH组织中，上皮与基质不是固定不变的，现尚无确切的无创方法区分BPH中的上皮与基质。Partin(1990)曾报告晚期、高级别的大肿瘤每克瘤组织产生的PSA反有减少。

　　但作为一般规律，大多数患者(70%～80%)PSA4.0ng/ml者，肿瘤局限在前列腺内，PSA大于10.0ng/ml者50%的患者已穿透包膜，而PSA水平大于50ng/ml者，则75%的患者有盆腔淋巴结转移。

　　二、前列腺特异性膜抗原(PSM)

　　通过RT-PCR法可测定PSMmRNA以了解血液内有无转移的前列腺癌细胞，但PSM也不是前列腺所特有的蛋白，唾液腺、十二指肠粘膜、近端肾小管及脑组织均发现有PSM。PSM为Ⅱ型膜糖蛋白，长2.65kb，相对分子质量为10000，编码750氨基酸，细胞浆内含19个氨基酸，跨膜部24个氨基酸，其余细胞外为707个氨基酸。

　　PSM于雄激素去除后表达显著增加，故考虑可用以检测去雄激素后反应不良的病人，前列腺转移癌及对激素治疗不良的患者PSM表达均有增加，bFGF可增加PSM表达100%。

　　体内现存两种PSM，即PSM与PSM′，在人类前列腺癌中，PSM占主要部分(PSM∶PSM′为10∶1)，相反，在正常前列腺中，表达更多的是PSM′(PSM∶PSM′，1∶10)，在BPH中二者表达相等。PSM对PSM′的比值也存在差异，正常前列腺为0.075～0.45，BPH为0.75～1.60，而前列腺癌则为3～6。故也可用以观测疾病的进程或诊断。

　　抗PSM单克隆抗体命名为Cyt-356，现常用以诊断前列腺癌转移，CT诊断前列腺癌转移的敏感度＜20%，与MRI近似，前列腺癌的淋巴转移病灶常很小，一般＜1cm，CT能检出大于1.5cm的淋巴结，用铟标记的Cyt-356可检出5mm的肿瘤，敏感度比CT高30%～40%。PSMmRNA检测有助于发现临床未知的早期前列腺癌血行转移，判断肿瘤是否复发，但PSM能否代表活的癌细胞，一旦出现是否意味患者已失去治疗机会，尚不能肯定，需要继续临床观察。采用RT-PCR，通过扩增PSAmRNA的10bp片段，也可测出血液中能制造PSA的癌细胞，早期检出超越包膜的前列腺癌，与术后病理对照，诊断包膜穿透的准确性为84.4%。精囊受累者71.9%。术前PSA10ng/ml，而RT-PCR阳性者，则100%的患者肿瘤已超越包膜，所以有人称RT-PCR法是现今了解前列腺癌是否局限在前列腺包膜内或已突破包膜的最佳方法，称之为分子分期。

　　三、DRE

　　DRE常规用以检查前列腺癌的局部情况，由于DRE存有主观性，所以病理检查结果常发现DRE有分期过低或过高的情况，根治性切除后外科标本的组织学检查，常发现DRE所称之为器官局限性肿瘤分期过低，一组565例患者，DRE诊断为T₂期器官局限性肿瘤，术后检查52%局限在前列腺，31%已穿透包膜，17%则有精囊受累或淋巴结转移，说明以DRE分期误差较大。

　　DRE是诊断前列腺癌的首要步骤，可发现前列腺的大小、硬度、双侧是否对称、有无不规则硬结等。晚期前列腺癌硬如岩石，肿块巨大，固定而边界不清，上方不可扪及，诊断无困难，但也有少数患者质地正常，与BPH不易鉴别。

　　四、经直肠B超检查

　　TRUS存在的问题多为发现的低回声区病灶并非癌变，近50%手指不能触及的1cm大小肿瘤，TRUS也常查不出来，虽然低回声病灶有癌变者比等回声区高出两倍，如果只对低回声区进行活检，则可能有25%～50%的癌瘤被遗漏，所以DRE检查疑有肿瘤或PSA增高者均应进行活检。

　　由于TRUS对早期肿瘤定位不够准确，故不宜于作为第一线筛选工具，一般应对TRUS疑有病变部位，包括非低回声区进行系统性活检。

　　五、前列腺活检

　　通过DRE，血清PSA或TRUS所提供的临床资料，最后均需病理组织学检查方能确定前列腺癌，近年来针穿活检的应用日益广泛，通过活检使很多DRE不能触及、肉眼不能发现的肿瘤得到确诊。现常用系统6点活检及随机活检，采用18号针头(较以前型号小的多)，并发症如感染、出血明显减少，一般低于2%，针穿活检不仅用于诊断，在癌的分级和分期，以及放疗后疾病的观察亦具有重要意义。但这种方法仍存在一定的局限性，据统计，传统系统性6点活检，检出率只达20%～30%；Keeth报告第一次活检阴性者，由于PSA持续增高，再次活检24%(104/427)发现有肿瘤；Lui等报告再次活检阳性者高达38%(72/187)，其他作者再次活检时28%(53/187)阳性，其中10%位于移行带。故认为系统性6点活检，不是理想的方法，尚待改进。

　　Bauer等(1999)采用三维计算机模拟前列腺模型行前列腺外侧活检，以5区代替6点活检，检出率达99.0%(199/201)，而6点法只检出72.6%。大部分肿瘤均位于后外侧。应当认为是前列腺活检法的一重大改进。

　　前列腺癌的诊断明确后，应进一步了解病变范围，即分期，目的有二：(1)评价肿瘤的预后，(2)根据病变范围采用合理治疗，了解肿瘤是局限于前列腺内，还是已穿透包膜，侵犯精囊，或已有盆腔淋巴结及远处转移等，一旦肿瘤已超越包膜，则很难治愈。一般临床分期往往低于术后病理分期，以上述T1c期肿瘤为例，DRE及TRUS均未发现肿瘤，但术后发现60例均已超过包膜，少数已有盆腔淋巴结转移，临床与病理结合可对前列腺癌的生物行为取得更深入的了解。一般通过PSA，分级、分期及影像学检查等可对肿瘤病变范围取得初步了解，但均不够准确。

　　六、放射免疫显像

　　应用¹³¹Ⅰ-人精浆蛋白抗体放射免疫显像，可显示前列腺癌及转移病灶。郝晓柯等(1993)根据应用SPECT及双核素示踪和计算机减影技术，得到肿瘤定位图像。最佳显像时间为96小时，69例前列腺癌中66例阳性，阳性率为95.7%，最小检出瘤直径为0.5cm，其中13例盆腔淋巴结及骨转移同时被检出，并确定其病理来源，检出率高于B超及CT。同样用铟标记的PSM单克隆抗体CyT-356亦可用以诊断前列腺癌转移，可检出5mm肿瘤，敏感度比CT高出30%～40%。

　　七、影像学诊断

　　MRI、CT、TRUS、IVU等均曾作为前列腺癌的分期检查手段，前列腺癌的分期必须能区别肿瘤是否局限于前列腺内或已向外处转移，现常用的影像学检查均难以达到。一般CT不能显示前列腺的周边带、中央带及移行带，故诊断率明显低于MRI，但对肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔淋巴结，其敏感度与MRI近似。CT检查的目的是对肿瘤进行分期，而非对肿瘤的诊断。MRI有很好的组织分辨率，有三维成像的特点，对于前列腺的检查优于其它影像学检查。前列腺检查主要选用T2加权序列，但BPH中央带与移行带的MRI信号与前列腺癌近似，而在周边带T2加权出现的低信号亦非前列腺癌的特异表现，所以CT及MRI均缺乏诊断早期前列腺癌的作用，只对分期有帮助。当肿瘤压迫输尿管引起梗阻，肾功能有损害时，磁共振尿路造影可使尿路清晰显影，不受肾功能损害的限制，优于IVU。

　　Parifar(1998)报告采用三维质子磁共振谱成像技术(3 dimensional proton magnetic sp ectroscopic imaging,MRSI)进行全部前列腺化学扫描定位，并检测胆碱与枸橼酸代谢产物 的含量，良性病变枸橼酸高，胆碱低，而前列腺癌则枸橼酸低而胆碱高，经计算机处理后恶 性肿瘤呈红色，良性绿色，坏死组织白色，所有空间分辨率为0.24～0.70cm³，故很小 的肿瘤亦能发现，初步认为比活检更为可靠。

　　八、前列腺癌骨转移的诊断

　　放射核素诊断骨转移的敏感性很高，假阴性率＜1%，可先于X线片6～18个月发现骨 转移 ，但特异性低于X线检查，现认为PSA＜10ng/ml者无须作骨扫描，阴性预测率高达99.7%，46 7例患者血清PSA低于8.0ng/ml者，无一例骨扫描阳性，假阴性率为0。如果将PSA基值定为＜ 20ng/ml，852例患者只发现7例有骨转移(0.8%)，故认为新诊断未经治疗的患者，如无骨转 移症状，PSA低，可不作骨扫描，这样也可节约大量的资金。

　　根据血清中PSA水平，采用RT-PCR法测定PMA及PSA mRNA血液中的表达，以三维计算 机模拟前列腺模型，行前列腺外后侧5区代替6点活检及最近研究的三维质子磁共振谱成像技 术将对早期前列腺癌的诊断大大提高一步

(收稿日期：1999-09-20)