安全性研究 中药注射剂

据悉，该项目以天津中医药大学为总负责单位，河南中医学院第一附属医院为临床监测负责单位，在广西梧州制药以及各参与监测医院的配合下，将对注射用血栓通（冻干）开展上市后安全性医院集中监测研究，总例数为35000例住院患者。项目在全国各地设立7个分中心，共有40多家一、二、三级医院参与，其中综合性医院与中医医院数量相当。

本次研究主要采用真实世界研究方法，通过采用多中心、大样本、医院集中监测的方法，明确注射用血栓通（冻干）所批准功能主治、用法用量及疾病人群范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；发现注射用血栓通（冻干）不良反应的发生率、表现、类型、人群分布，分析其程度及影响因素，探索其溶媒选择、配伍禁忌、联合用药等临床用药方案，为临床正确使用提供更多依据，并为国家药品管理部门、临床医生和相关企业提供更完整依据。

张伯礼指出，近年来，梧州制药非常重视中药注射剂安全性再评价，投入大量资金，开展注射用血栓通物质基础研究，临床前的药理、毒理研究，生产在线监控。这次研究项目的启动，就是中药注射剂龙头生产企业联合专业高校及医院，在新常态下以实际行动确保社会公众用药安全，促进中药注射剂的健康发展。许淑清表示，继国家重大专项“注射用血栓通技术提升研究”之后，本次研究是针对注射用血栓通开展的又一个重大研究项目。中药注射剂企业将与中医药科研临床机构合作创新，做好中药注射剂安全性再评价。

与会专家学者围绕中药注射剂上市后安全性再评价研究现状，注射用血栓通临床安全性集中监测方案、监察与稽查、临床监测数据采集注意事项等进行了深入交流。

安全性研究是中药注射剂的关键课题

“中药注射剂的发展到今天很不容易，可以说是历经坎坷，困难重重”，中国工程院院士李连达在研讨会上感慨。但是，他也表示，对中药注射剂一定要保护发展，因为其有不可替代性，具有两个特点，“起效快，作用强”，尽管还存在一些问题，但在急症急救中非常有用。

中药注射剂更大的问题在安全性上。对其进行再评价研究的重点在安全性。注射剂不同于口服药物，临床观察检测应以过敏性为主，而非口服药物的中毒性，尤其是关注过敏性休克等重点。“因此，不能按常规的口服药方案来做”。

李连达认为，现在中药注射剂说明书不够完整，如注意事项不够，“过去是没有要求，以后应写全”，但是任何修改，都是要以临床再评价数据为基础。

对于当天宣布启动的络泰注射用血塞通（冻干）安全性医院集中监测研究，他说，观察重点虽然是血塞通品种，实际上涉及内容是中药注射剂的共性问题。“解决了这些问题，现有120多个品种的中药注射剂问题就解决了”。

当然，中药注射剂安全性研究完成后，并非就没有了不良反应。就像化疗药物毒性强，尽管很多患者死于化疗药毒性，但是仍在临床使用。只是有了安全性评价数据，我们能够采取有效措施，降低不良反应发生率。“这需要与有关方面交代清楚”。

中药注射剂产生了不少大品种，但是“过去观察病例少，临床观察不全面，不大能够说明问题”，中国科学院院士陈可冀指出，将临床与安全性研究结合起来，开展血塞通安全性医院集中监测，“这是一次好机会”。同时， 他也强调，针对中药注射剂安全性研究，非临床的药理毒理学的研究仍要扎实做好，“由国家认证的GRP中心来做”。

北京中医药大学孙建宁教授也认为，中药注射剂大规模临床安全性研究很有必要，“动物免疫过程与人类不一样，安全性信息必须经由临床使用收集”。

中国中药协会药物临床评价专业委员会主任委员高学敏教授说，中药注射剂发端于上世纪40年代的柴胡注射剂，到目前仍是国家基本药物。其代表着中药剂型的改革创新，也是抢救急危重症的临床必须，再评价工作“值得我们去投入、去做”。这是一项探索开拓性工作，目前基础临床都有了一定研究，相关企业和业内专家也有参与研究的积极性，希望通过血塞通（冻干）安全性医院集中监测研究，结合国情现状，拿出真实结论，并在中药注射剂评价方法上进行探索，提供指导。

完善中药注射剂安全性医院集中监测模式

中药注射剂安全性监测重要性日益突出。中国中药协会秘书长王桂华认为，从2006年起中药注射剂企业开始在产品安全性再评价方面投入大量人力、物力和财力，在药品标准、安全、质控等都有所提升。但是国家还没有对这些工作明确结论，目前依据仍是2010年国家药监局中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则。中药注射剂安全性再评价责任更多地由企业承担，而安全性医院集中监测成为其中一个重点领域。

“依据7个技术指导原则，企业主动开展安全性研究，体现了社会责任意识。”国家食品药品监督管理总局药品评价中心研究员张力认为，药品上市后再评价与上市前有效性、安全性评估要求是一致的。安全性集中于真实世界的研究，要求在不干预医生医疗行为的前提下进行。比如临床研究发现70%不良反应来自合并用药，据此在临床监测方案中就应细化指标，“看看是药物问题还是合并用药问题”。

保障医院集中监测的准确性、可靠性，提高监测报告质量是核心问题。北京康派特药物研究与临床评价中心吕桂叶表示，课题研究的质量控制，需要高水平设计、组织管理和监督检验。影响到研究质量的因素包括设计缺陷，组织管理、宣传培训不到位，资源整合不够，医院依从性差，稽查制度不合理或缺失等。针对这些问题，应建立健全高效的项目管理体系，建立合理的沟通机制，开展全方位、多轮、多层次培训，提高监测医院对不良反应监测的依从性，加强项目检查和督查力度，建立数据中心。

规范操作是关键点。李连达指出，监测中误诊、漏报，瞒报，有病例数而没有不良反应发生率，都会导致无法做出评价。他对这次医院集中监测寄予希望，“这次要观察3万例，应报告发生率，希望得出可靠准确的数字。”

这次监测出台了具体的实施方案，选择了30家不同级别的医疗机构作为监测哨点单位，根据国际通用原则，集中监测样本量将不少于3万例。分步实施，首期监测1万例。为保证判定结果的真实性和准确性，对不良事件的判定采取医生、医院和课题组专家委员会三级判定方式。

会上宣布成立了由高学敏教授领衔，来自中国中医科学院、北京中医药大学、301医院、306医院、成都中医药大学等医疗科研机构的专家参加的注射用血塞通（冻干）安全性监测不良反应判定委员会。

北京中医药大学东方医院副院长林谦教授表示，判定委员会定期不定期在监测过程中实地介入，收集确切信息，保障操作规范。306医院药学部主任吴久鸿则希望，在规范操作基础上做好大数据，可以引领其他同类企业进入良性轨道开展相关课题，“这对中药注射剂的未来发展将带来很好的帮助”。