胆汁反流性胃炎患者Oddi括约肌松弛不良：硝苯吡啶改善胆囊排空作用研究
世界华人消化杂志 1999年第12期第7卷 研究原著
作者：陈仕珠 沙建萍 陈旭春 后成才 傅卫红 刘望
单位：中国人民解放军451医院内5科 陕西省西安市 710054
关键词：Oddi括约肌；胆囊排空；胃炎；胆汁反流；硝苯吡啶
摘 要 目的 研究胆汁反流性胃炎(BRG)患者胆囊(GB)排空异常的发生机制.方法 按随机、双盲及对照的原则，用实时超声研究了38例BRG患者和30例正常对照组GB排空功能及硝苯吡啶(Ni)对GB排空的影响.结果 空腹GB容量BRG组明显多于对照组(P＜0.01)，服Ni前后GB容量无明显变化(P＞0.05)．餐后15min起GB排出量(GEF)即明显少于对照组(P＜0.01)，45min时更著．口服Ni后25min BRG组GEF即显著增加(P＜0.01)，20mg Ni更著；GB排空速度明显增快(P＜0.01)；最大GB排空时间明显缩短(P＜0.01)．服Ni前后血浆促胃液素水平无明显差异(P＞0.05)．对照组口服Ni后GEF明显减少(P＜0.01)，20mg者更著.结论 Oddi括约肌松弛不良可能为BRG患者GB排空异常的发生机制之一；口服Ni有明显改善其GB排空的作用，但对消化间期GB排空无明显影响，Ni改善GB排空不依赖促胃液素.
中国图书馆分类号 R573.3
Dysrelaxation of Sphincter of Oddi in patients with bile reflux gastritis: study on effect of nifedipine on gallbladder emptying
CHEN Shi-Zhu，SHA Jian-Ping，CHEN Xu-Chun，HOU Cheng-Cai，FU Wei-Hong and LIU Wang
(The Fifth Department of Internal Medicine，Chinese PLA 451 Hospital，Xi＇an 710054，Shaanxi Province，China)
Abstract AIM To study the mechanism of abnormal gallbladder (GB) emptying in patients with bile reflux gastritis (BRG).METHODS GB emptying function and the effect of nifedipine on it were studied by using real-time ultrasonography in thirty-eight BRG patients and 30 normal controls by randomized，double-blind controlled methods.RESULTS Fasting GB volume was higher in BRG patients than in controls (P＜0.01) and no notable change was found before and after taking nifedipine (P＞0.05)．GB ejection fraction (GEF) was markedly decreased 15min after the meal，and the decrease was more significant at 45min postprandial in BRG patients compared with controls (P＜0.01)．The GEF was significantly increased 25min after taking oral nifedipine 10mg (P＜0.01)，and even more marked after 20mg nifedipine (P＜0.01) in BRG patients than in controls．The speed of GB emptying was faster 60min after the meal (P＜0.01)，and maximum GEF time was notably shortened after oral nifedipine (P＜0.01) in BRG patients．No notable difference was found in the concentration of plasma motilin before and after taking nifedipine (P＞0.05)．In controls GEF was markedly decreased after taking nifedipine 10mg (P＜0.01)，and more marked after taking nifedipine 20mg.CONCLUSION One of mechanisms of abnormal GB emptying in BRG patients may be dysrelaxation of Oddi sphincter; nifedipine can significantly improve postprandial (but not fasting) GB emptying function，which does not depend on motilin.
Subject headings Sphincter of Oddi; gallbladder emptying; gastritis; bile reflux; nifedipine
0 引言
胆汁反流(BR)性胃炎(BRG)是由BR入胃引起的胃粘膜炎症改变［1］，为中青年人胃粘膜萎缩性改变的重要原因之一［2］.BRG的病因是BR，多年来有关此方面的研究主要集中在胃、幽门和十二指肠(DU)，应用抗反流的药物和手术治疗效果每不满意．动物研究发现，原发性DU-胃反流可引起胃窦癌，反流入食管可引起Barrett食管，继之发生腺癌和(或)鳞癌［3］．故研究BR的发生机制有其重要的理论和临床意义．以前的研究表明，BRG患者除胃、幽门和DU运动功能紊乱外，尚存在胆囊(GB)排空不良［4］，但对其发生机制及其与BR的关系尚不清楚．正常人消化间期GB贮存、浓缩胆汁，Oddi括约肌(OS)大部时间处于收缩状态，使胆汁不致过多地流入DU．推测BRG患者可能存在OS功能异常，于消化期间胆汁不能充分排出，导致消化间期胆汁过多地流入DU，在DU、幽门和胃运动紊乱的情况下，使BR入胃．为此，我们通过硝苯吡啶(Ni)对OS的舒张作用研究了BRG患者GB排空功能，以探讨其异常的发生机制和Ni对GB排空不良的治疗作用.
1 材料和方法
1.1 材料 研究对象共68例，分2组，其一般情况见表1．①患者(BRG组)为随机收治的住院BRG患者［2］，病程6mo～4a．均有不规律上腹痛、胀及纳差等症状，每周至少有1次胆汁反流入口腔或呕吐带有胆汁的少量胃内容物．所有患者均经内镜及活检病理检查证实有BR(因镜检引起之BR除外)及粘膜活动性炎症改变．23例(60.5%)有不同程度的粘膜萎缩．患者均无肝胆胰及其他消化道等器质性疾病及手术史．研究前3d起停用任何药物．②正常受试者(对照组)为随机抽作研究的本院健康志愿者，均无器质性及功能性疾病．所有研究对象血糖、血脂均正常，研究前3d起禁烟酒．药物为含10mg和20mg同色、同样大小Ni胶囊，分别存放于标号为“1”和“2”的瓶内待用.
表1 BRG患者和正常对照组的一般情况
| 一般项目 |
BRG组(n=38) |
对照组(n=30) |
| 平均年龄 |
31.9±27 |
29.9±25 |
| (岁) |
(18～49) |
(18～54) |
| 性别 男/女 |
18/20 |
14/16 |
| 平均体重 |
57.5±1.4 |
59.8±1.6 |
| (kg) |
(46.5～71.2) |
(48.6～69.4) |
| 平均身高 |
165.6±1.2 |
166.9±1.3 |
| (cm) |
(155.2～176.2) |
(156.1～178.0) |
| 平均体表 |
22.0±1.2 |
22.1±1.3 |
| 指数 |
(16.2～26.3) |
(17.1～26.8) |
1.2 方法 超声检查均用日本SSD-630 B型超声仪，由同一名不知研究内容、目的和患者诊断的超声医师按以前的方法［5］测GB容量(GV)，每例次测定均取同一体位、同一部位及同一呼吸相．按公式计算GV及GB排出量(GEF)［5］．GB排空速度和最大GEF时间计算按段丽萍et al［6］方法进行．脂肪餐为油煎鸡蛋2个，含脂肪约35g，由指定容器盛装，在指定进餐前与受试者不接触.
1.2.1 GB功能测定 两组受试者分别于08：30接受超声检查，同时记录空腹及t(t=餐后15，30，45，60，75，90min)时的GV，每次连测3遍，取均值．测定空腹GB容量(FGV)后由1名不知药名和含量的医师随机取Ni胶囊1粒(另登记标号)予受试者口服．25min后起每15min测GV1次，共90min．d2取另1粒Ni按同法进行．d3按同法测FGV及服Ni后10min予脂餐于2min内食完，从食完脂餐起计每15min测GV1次，共90min．另1d服另一粒Ni，余按上法进行，服药和进脂餐时共可饮水不超过50mL．所测定的数据由另一名研究者计算整理后作统计学处理.
1.2.2 血浆促胃液素(motilin，ML)放免测定 每例患者于GV测定前及服10mg Ni和20mg Ni后100min分别取静脉血4mL，分离血浆置-20℃保存待测．应用解放军总医院基础所生化室ML放免药盒，具体按说明书进行.
统计学处理 GV(cm3)和GEF%用均数±标准误(
±s)表示，数据差异比较用配对Student t检验，P＜0.05(两边)即视为有显著性；两组GEF差异关系用图表表示.2 结果
68例完成研究，两组各有2例因故未完成研究，未列入分析．BRG患者FGV(23.5±1.5)显著多于对照组(19.8±1.3) (P＜0.01)．BRG组和对照组服Ni前GB排空功能见表2．BRG患者空腹口服Ni后115min内各时限GV(22.2±2.1～23.7±1.8)与服Ni前(23.5±1.4)无明显变化(P＞0.05)．口服Ni餐后GB排空功能见表3，图1．BRG患者口服两种剂量Ni餐后90min内各时限GEF均显著增加(P＜0.01).
表2 BRG组和对照组服Ni前GEF比较
| 组别 |
15 |
30 |
45 |
60 |
75 |
90(min) |
| BRG组 |
15.8±0.9b |
31.7±2.0b |
45.3±1.9b |
58.1±1.9b |
65.2±1.8b |
64.8±1.8b |
| 对照组 |
32.6±2.1 |
53.7±2.0 |
70.3±1.6 |
80.2±1.5 |
79.7±2.1 |
77.7±1.8 |
bP＜0.001，vs 对照组.
表3 BRG患者和对照组口服不同剂量Ni后GEF
| Ni组别 |
15 |
30 |
45 |
60 |
75 |
90(min) |
| 10mg BRG组 |
25.9±1.6a |
43.5±1.8a |
54.7±1.8b |
67.8±1.3b |
70.4±1.6a |
69.3±1.8a |
| 对照组 |
27.7±1.7 |
44.3±1.9b |
57.9±1.8b |
67.2±1.9b |
69.1±1.7b |
67.4±1.7b |
| 20mg BRG组 |
28.9±1.6 |
48.5±1.5 |
60.6±1.6 |
72.3±1.3 |
73.5±1.4 |
71.6±1.4 |
| 对照组 |
26.3±2.0 |
39.9±1.9 |
54.9±2.1 |
60.6±1.9 |
61.3±1.8 |
58.4±1.7 |
|
aP＜0.05，bP＜0.01，vs 20mg Ni. |
图1 BRG患者服硝苯吡啶(Ni)前后GB排空曲线.
BRG患者最大GEF时间服Ni前、服10mg和20mg Ni后分别为84.6min±2.1min，76.3min±1.9min和71.4min±2.0min，差异非常显著(P＜0.01)．BRG患者服Ni前后GB排空速度见表4.
表4 BRG患者服Ni前后GB排空速度比较
| |
餐后60min GEF% |
| ＜60 |
60～70 |
71～80 |
＞80 |
| 服药前 |
21a |
13 |
4b |
0 |
| 10mg Ni |
4 |
22 |
12 |
0 |
| 20mg Ni |
0 |
16 |
19 |
3 |
bP＜0.01，vs服10mg和20mg Ni.
口服Ni后BRG患者症状缓解情况 口服10mg Ni后有17(47.2%)例患者上腹痛等有所减轻，其中6例明显减轻．口服20mg Ni后有26例(72.2%)症状有所减轻，其中9例显著减轻．除对照组有2例，BRG组3例服Ni期间有轻度头晕外(未影响研究)，所有受试者均未出现明显副作用．BRG患者口服Ni前血浆ML含量为494.58ng/L±19.45ng/L，口服10mg Ni和20mg Ni后分别为504ng/L±18ng/L及506ng/L±22ng/L，三者间无显著差异(P＞0.05).
3 讨论
在GB充盈和排空过程中，OS起阻力泵作用，故我们选用松弛OS的Ni来观察BRG患者GB排空不良的发生机制．依据Ni的药代动力学特点，采用口服及服后25min始测GV［7］．结果表明，BRG患者明显存在OS松弛不良，表现为口服Ni后GEF明显增加，GB排空速度加快，最大GB排空时间缩短，形成对照的是正常人口服Ni后GB排空明显受到抑制，且该抑制作用显然是Ni使GB平滑肌收缩减弱的结果．虽然Ni对GB平滑肌及OS均有舒张作用，然而对正常人及BRG患者却如此截然不同，除表明后者存在OS松弛不良外，考虑可能与BRG患者的GB和OS对Ni的敏感性不同及(或)两者GB和OS上存在药代动力学差别有关［8］．值得注意的是Ni仅使BRG患者餐后GEF明显增加，而对消化间期GV无明显影响，提示BRG患者存在脂餐-CCK-GB/OS等调节紊乱，FGV增加主要是餐后GB排空不良所致．研究期间，近1/2的患者症状有所减轻，用BRG本身不能完全解释，部分可能是由于①改善了GB及OS的运动，特别是松弛了异常收缩的OS；②GB排空改善，残留胆汁减少，GB压力减低；③DU逆蠕动减少使反流入胃的胆汁减少所致．Ni是否通过GB收缩素(CCK)发挥效应，根据CCK(刺激细胞内钙池释放钙)和Ni(阻滞细胞外钙内流)影响平滑肌运动的不同机制，故Ni对GB排空的作用不是经CCK介导的，口服Ni前后患者血浆ML水平无明显变化，因此，Ni也不是经ML，而是对OS直接作用的结果.
正常人空腹时GB(OS)呈周期性收缩(舒张)，将少量胆汁排入DU，尔后随胃、DU移动蠕动复合运动(IMC)排入空肠．脂餐进入(或酸化)DU时刺激Ⅰ细胞释放CCK，后者使GB收缩，OS舒张，GB排空，于60min内即可排出其内80%的容量，故无BR入胃．IMC分Ⅲ相，BR主要发生于Ⅱ相的后半期，即当胃收缩刚停或减弱时发生DU收缩或收缩加强及幽门关闭不全即发生BR［2］．因此，有人认为系幽门肌功能不全造成BR，但切除幽门环行肌后BR并不增多［2］．提示仅从胃肠运动紊乱本身难以说明BR的发生机制．很显然只有当消化期间GB排空不良，FGV增多，GB压力增加，致OS反射性地松弛，使胆汁排出量及频率增多增快，同时DU逆蠕动，幽门关闭不全，胃窦收缩减弱时才发生BR．有研究表明，BRG患者存在胃窦收缩减弱，而DU逆蠕动增多增强及幽门关闭不全［9］．结合本研究结果，可初步阐明BRG患者BR发生的动力学机制.
GB排空是一涉及多种因素、多个组成部分相互作用的复杂过程，受神经的控制、激素的调节及胃肠运动等影响．切除迷走神经显著延缓GB排空，改变排空方式［10］，刺激迷走神经使GB内压增加，OS松弛，GB排空增多增快．免疫组化研究发现，OS上存在密集的含神经肽的肌间神经．GB肌内存在粘膜层和肌层神经丛及许多神经细胞，但未形成界线清楚的壁内神经丛，BRG患者是否存在这些神经调节紊乱尚不清楚．已知BRG患者存在胃肠粘膜胃肠激素含量异常［2］，而目前已知的胃肠激素大多参与GB排空的调节．因此，BRG患者可能存在循环或局部组织肽类激素含量异常．在消化间期，GB排空受ML介导的IMC影响，而消化期间随IMC消失，GB排空则主要受CCK等激素的调节，受ML及胃肠运动的影响较少［11］．BRG患者胃排空缓慢［9］，使单位时间内到达DU的胃酸减少，加之碱性DU液及胆汁反流入胃，使胃内pH升高，进入DU后不足以刺激Ⅰ细胞产生足够量的CCK或使CCK释放缓慢，从而使GB排空效应减弱．胆盐可抑制GB收缩［12］，BRG患者胃内有反入的胆盐，当进入DU后抑制CCK释放，使GB排空效应进一步减弱，这已经用考未烯胺(消胆胺)治疗后GB排空改善所证实［12］．如此形成负性循环，导致病情持续并慢性化．关于神经激素在GB排空不良中的确切作用机制尚待进一步研究.
采用随机、双盲和对照的方法观察了BRG患者GB排空功能及口服Ni对GB排空的影响．结果表明BRG患者明显存在FGV及餐后GB排空异常；口服Ni后显著改善GB排空．提示①BRG患者GB排空不良为BR发生原因之一，胃内胆盐增多、OS舒张不良为GB排空不良的直接原因；②Ni不增加BRG患者空腹时GB排空，其改善餐后GB排空不是经CCK或ML．③Ni对治疗BRG及预防其GB结石的发生可能有一定作用.
作者简介：陈仕珠，男，1952-02-05生，江苏省淮阴县人，汉族．1977年兰州医学院毕业，科主任，主任医师，IGSC会员，本刊及《中华误诊学杂志》、《医学信息》编委．发表论文76篇，参编专著3部，获军队科技进步奖18项，医疗成果奖1项.
通讯作者 陈仕珠，710054，陕西省西安市友谊东路269号，中国人民解放军451医院内5科.
Tel．+86·29·5432149，2232350 Ext．372
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收稿日期 1999-05-25 修回日期 1999-11-08
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