组蛋白酶D与胃癌
世界华人消化杂志 1998年第7期第6卷 文献综述
作者：孙燕翔1 周汉高1 潘伯荣2
单位：1上海市北医院 上海市 200435；2第四军医大学621楼12室 陕西省西安市 710033
关键词：胃肿瘤/酶学；组织蛋白酶D/代谢；预后
Subject headings stomach neoplasms/enzymology; cathepsin D/metabolism; prognosis
中国图书资料分类号 R735.2
组蛋白酶D(cathepsin D,以下简称CD)是一种Mr 52000的胞质蛋白.这种蛋白被认为是溶酶体酶的前体. 近年来，CD在乳腺癌中的作用已引起国内外学者的广泛重视［1-3］.经研究普遍认为高浓度的CD预示着较短的无复发生存期(RFS)和全生存期(OS)，尤其是在淋巴结阴性的患者中.但CD与胃癌预后的关系，报道尚不多. 我们就CD在胃癌中的表达和与预后的关系，即作为评价胃癌预后的一种新的参数，作者阅读近期主要文献加以综述报道.
1 组蛋白酶D的结构和功能
组蛋白酶是一组溶酶体酶，在命名上类似以希腊文“消化”的意思.其分类是按照它们的功能和其活性中心的氨基酸.尤其是组蛋白酶D，是一种天冬氨类溶酶体的肽链内切酶，在酸性pH中可由雌激素诱导. mr 52000的酶原变为Mr 48000的中间体，再进一步分解为Mr 34000(成熟体)和Mr14000形式. 1979年，由Westley et al［4］首先描述.从分子结构看，CD中的cDNA顺序几乎等同于正常人肾脏结构，区别仅在于5-核苷酸的差异和1个氨基酸的取代(这可以是代表等位基因的差异).
CD在细胞内蛋白的代谢及酶原和激素原的激活中起着非常重要的作用.通过蛋白的水解作用，它可降低胞外基质.而且，它可激活组蛋白酶B，再诱导激活尿激酶型纤溶酶原激活因子(Urokinase-type plasminogen activater, 以下简称uPA)，一种丝氨酸蛋白酶，与uPA受体(uPA-R)结合，有调节与肿瘤相关的蛋白分解作用. rochefort概括CD的功能为：①作为雌激素依赖的肿瘤标志物；②作为增生因子，通过IGF-Ⅱ(胰岛素样增生因子-Ⅱ)受体起作用；③作为蛋白酶，降解细胞的基底膜；增加肽增生因子的合成和释放.另有作者认为CD被公认为促分裂因子，且相关于c-myc癌基因的扩增［5］.
2 组蛋白酶D在正常组织，化生和溃疡及胃癌中的表达
日本学者Saku et al［6］对正常的胃粘膜、胃炎上皮、溃疡上皮、肠化的上皮及乳头状腺癌、高中分化的管状腺癌、低分化腺癌和印戒细胞癌通过免疫组化法进行组蛋白酶D的染色检查，作者发现21例正常的胃粘膜皆呈阳性染色，另外31例慢性胃炎上皮和10例溃疡上皮的CD染色也皆为阳性(100%).在20例肠化的上皮中，仅7例(35%)染色阳性.但在发育不良的上皮、乳头状腺癌、高分化的管状腺癌都不见CD的染色颗粒，中分化的管状腺癌见
3/6(50%)的阳性染色.在恶性度较高的低分化腺癌和印戒细胞癌中，分别是4/4和2/2的阳性染色(100%).
我们知道，流行病学和组织病理学已显示，胃粘膜的肠化与高分化腺癌的发展密切相关.现在尚难解释CD为何会在癌前病变和高分化的腺癌中丢失值得注意的是细胞内某些蛋白的合成在恶性肿瘤的早期阶段至少是被抑制的. cD的失调在胃粘膜的癌变中起一定的作用.
Plebani et al［7］通过对5例胃溃疡，47例十二指肠溃疡，11例十二指肠炎和13例对照组进行研究，发现在胃十二指肠溃疡和十二指肠炎的病例中，CD的含量明显高于对照组(P＜0.01)，Hp(幽门螺杆菌)阳性的病例CD平均值明显增高(P＜0.05). cD水平的增高同
hp的存在相关. 这种发现可能是胃粘膜对Hp感染的炎性反应.炎症可以损害粘膜细胞，引起溶酶体酶的释放，如CD. 同时，CD也可由炎性细胞来释放.有利于肿瘤发展的溶酶体酶，对Hp感染的胃肠道粘膜有损害作用，于是有利于溃疡的形成.
3 胃癌组织组蛋白酶D的免疫组化定位
恶性肿瘤浸润和转移的控制对患者的预后是一个重要的因素.浸润和转移到其他组织的机制需要进一步加以阐明.有研究表明，某些蛋白酶能降解胞外基质，在恶性肿瘤的浸润或转移活力中起重要的作用，诸如胃癌、结肠癌、乳腺癌.在胃癌中，组蛋白酶B活力的增加出现在胃癌血浆组织的上清液部分［8］. watanabe et al［8］报道，组蛋白酶B活力增加伴随着癌组织分化的降低和浸润深度的增加及区域淋巴结的转移.同时，也有研究人员表明，从炎症细胞或基质细胞提取的组蛋白酶在肿瘤的发展中起较重要的作用.
Matsuo et al［9］对18例早期胃癌和46例进展期胃癌用免疫组化法进行组蛋白酶的染色检查，结果发现染色明显的特异性定位相关于肿瘤组织的进展期(P＜0.05).淋巴结有无转移的阳性染色也同样有统计学意义(P＜0.05).该研究中作者最有意义的发现是癌细胞组蛋白酶D的明显染色是位于肿瘤组织的周缘，而不是在肿瘤组织的中央区.这种特征的发现明显相关于肿瘤组织的进展和淋巴结转移的发生.
4 组蛋白酶D在胃癌中的表达意义
德国学者Allgayer et al［10］将203例胃癌的肿瘤细胞通过免疫组化的半定量分析，按照CD的表达分为4分.0分染色阴性，1分为小于30%阳性肿瘤细胞，2分和3分分别为30%～70%阳性肿瘤细胞和70%以上的阳性肿瘤细胞.在139例治愈性切除的患者中，Kaplan-Meier生存分析表明0～3分的CD患者其RFS明显缩短(P=0.0042)，且从0～3分的患者RFS也明显预后不良(P=0.0018).但所有的189例手术的患者(包括治愈性切除和非治愈性切除的患者)其OS并无意义(P=0.5003).多变分析表明，0～1分的CD患者与2～3分的CD患者比较，其无病生存有明显的意义(P=0.020).纤溶酶激活抑制因子-1(PAI-1)作为uPA系统的代表物对RFS和OS是强有力的独立预后因素(P=0.003).
卡方检验表明高水平的CD与Lauren分型中的肠型相关(P=0.0238).
同样，波兰学者Kiluk et al［11］发现胃癌组蛋白CD水平平均高于正常组织的二倍.也有作者发现CD的增加伴随肿瘤分化程度的降低，浸润深度的增加和转移的发生
［12，13］.
uPA系统在胃癌中的预后作用. 如前所述，CD被认为同uPA系统相互作用，有调节与肿瘤相关的蛋白分解作用.我们知道，肿瘤的浸润和转移形成是一个多因素的过程，需要细胞分泌的溶蛋白酶和其抑制因子的协调作用才能完成［14］. uPA水平的增高同这个过程有关. 通过实验，人们发现抑制uPA活性可以引起肿瘤浸润的抑制［15］，同时uPA在某些实验和人类的恶性肿瘤中也只有选择性的表达. uPA的活力不仅通过其合成和分泌控制，而且也通过特异性的抑制因子——纤溶酶原活性抑制因子(PAI)的控制.
Cho et al［16］对160例胃癌患者进行uPA和PAI-I的检测，发现肿瘤组织的uPA和PAI-1明显高于正常组织(两者均P＜0.001). uPA和PAI-1水平的增高同肿瘤的分化相关(P值各为P=0.04和P=0.004).单变分析中，高水平的uPA或PAI-1同短期的无复发生存相关.多变分析中，高水平的uPA在胃癌患者的短期RFS中是一个独立的预后因素.同样，Heiss et al［17］对139例根治性胃癌手术的患者进行预后分析，发现uPA在细胞内高表达的患者，其RFS明显不良(P=0.0032)，而且PAI-1高表达的患者，其生存也明显预后不良(P=0.0003).189例胃癌患者的OS分析，高uPA和PAI-1的患者，OS也明显预后不良(P值各为P=0.0068和
p=0.0019).
总之，CD可以降解基质和蛋白基底膜，且通过激活组蛋白酶B，诱导UPA调节的肿瘤相关的蛋白分解.通过对肿瘤细胞的侵袭，可以过度表达，并可预测复发和转移的可能性.
5 参考文献
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通讯作者 孙燕翔收稿日期 1998-03-02文献综述
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