进一步提高我国大肠癌疗效的几点意见

腹部外科 2000年第2期第13卷 讲　座

作者：喻德洪　刘连杰

单位：第二军医大学长海医院肛肠外科　上海，200433

　　近10年， 我国大肠癌发病率逐渐上升。 尽管近年来大肠癌的诊断、 治疗有了长足的进展， 但总体大肠癌的疗效并无明显改善^［1］。 在国内， 手术后5年生存率仍徘徊在50%左右。 目前， 要提高我国大肠癌的疗效， 应从四个方面抓起。

　　一、 提高早期诊断率

　　早期大肠癌是指病灶局限于大肠粘膜或粘膜下层者。 当病变处于早期时， 患者常无临床症状， 不会主动就医。 在我国， 早期大肠癌诊断率还非常低。 早期大肠癌患者5年生存率达90%～100%。 若能提高早期大肠癌的诊断率， 即可明显提高大肠癌的总体治疗效果。 对于早期大肠癌的诊断目前有许多有效的方法。 选择简便易行的方法进行普查为关键所在。 对于FAP、 HNPCC等高危人群应进行临床随访。

　　大便隐血实验可有效检出无症状的早期大肠癌， 方法简便。 但有一定的假阳性率、 假阴性率。 可用于初筛。 对于大便隐血阳性者应进行进一步检查。 目前， 内镜仍是早期诊断大肠癌的主要手段。 临床上应用较多的是纤维结肠镜和电子结肠镜。 扩大电子结肠镜、 超声大肠镜可更清楚地进行诊断或协助判断肿瘤分期^［2］。 我院1984年8月至1998年12月， 用纤维结肠镜检查了腹痛、 腹泻或便血患者共22 450例， 检出大肠癌1 246例， 检出率5.55%； 肠息肉4 164例， 检出率18.47%。 摘除息肉10 181枚， 其中＞2cm的606枚(6.0%)。 回收息肉中腺瘤性息肉2 700枚， 腺瘤恶变属早期癌的76枚， 增生性息肉2 210枚， 炎性息肉1 175枚， 少数为错构瘤样息肉。 大肠癌起源早期可伴有ras、 P53、 APC等基因突变。 随着分子生物学的迅速发展， 基因检测早期大肠癌必然会更多地应用于临床。

　　二、 正规合理的手术治疗

　　正规合理的根治手术是治疗大肠癌的基本要求和保障。 目前， 国内众多医院的许多大肠癌手术(特别是直肠手术)相当不正规， 严重存在着淋巴结清扫不足的现象， 对区域性淋巴结的整块切除或器官的联合切除常不能严格遵循无瘤原则。

　　保肛问题是个陈旧的问题。 术式的选择应根据病变情况制定而不应过多考虑手术的难易。 吻合器只是保肛的有力工具。 如何做到根治与功能两全是一大难题。 一度被认为是治疗直肠癌的“黄金标准手术”的Miles术已成为直肠癌治疗中最后的一种术式选择。 直肠双吻合器低位和超低位前切除术与低位和超低位前切除结肠袋肛管吻合术成为当前保肛手术中最常见的两种术式， 从而使保肛手术后的排便功能达到满意效果。 此外， 对少数局限于粘膜或粘膜下层直径＜3cm、 低恶性或中度恶性、 早期低位直肠癌还可选用根治性局部切除术。 80年代后， 出现了经肛门内镜手术(TEM)， 使局部切除术范围扩大。 在保肛率增高的同时， 人们注意到降低复发率的三个重要因素是： 肠系膜下动脉根部淋巴的廓清、 侧方淋巴结清扫和全直肠系膜切除。

　　Hida^［3］等一组研究表明， 肠系膜下动脉根部有淋巴结转移者5年生存率为38.5%， 明显低于无转移者(73.4%)。 Charles等的研究亦证实这一观点。 认为直肠癌肠系膜下动脉根部周围3cm有淋巴结转移是影响患者生存率的主要因素； 而且认为高位结扎肠系膜下动脉能提高直肠癌术后5年生存率和降低癌肿复发率。

　　为了降低进展期直肠癌术后局部复发， 提高5年生存率， 有学者提出了开展侧方淋巴结清扫的扩大根治术。 Morikawa等报告171例直肠癌侧方淋巴结转移率为8.8%， 其中上部直肠癌为2.6%， 腹膜反折下直肠癌则高达12.3%。 Moriya等对腹膜返折以下Dukes B期以上直肠癌448例行根治性切除术， 有43%侧方淋巴结阳性； 322例施行侧方淋巴结清扫术， 总的局部复发率为9.4%， Dukes C期的局部复发率为16%， 侧方淋巴结阳性病例的复发率则高达27%。 该资料表明， 侧方淋巴结受侵在局部复发中的重要性以及对生存率的影响。 但也有人认为， 侧方转移说明病情本身较晚， 发生率不足5%， 侧方清扫应严格选择病例。

　　全直肠系膜切除术(TME)以其低复发率、 低神经损伤率已得到广泛认同^［4］。 直肠系膜是指由骶骨前筋膜脏层包裹直肠背侧和两侧的脂肪、 血管和淋巴组织。 外科医师需正确分辨直肠系膜及其周围结构， 并进行锐性解剖。 TME要求一方面必须完整切除直肠系膜而不遗留肿瘤组织， 另一方面又要保护精囊及神经。 TME并没有增加手术根治范围和加重创伤， 而只是属于手术操作过程。 Hida^［3］等的研究证实， 即使没有淋巴结转移， 直肠系膜内亦存在不少癌细胞巢， 直肠系膜内残留的肿瘤细胞便成为术后局部复发的原因之一。 采用TME原则行直肠癌根治性切除术， 局部复发率可降至2.6%。 通过特制的消化液可找到更多的淋巴细胞， 发现约有64%含肿瘤细胞的淋巴结大小在5mm以下， 并主要存在于直肠系膜内。 而肿瘤细胞主要沉积在远端， 远端扩散范围在4cm内， 术中不易被发现。 以往， 较多注意的是肿瘤远端肠段切除的长度。 但有资料显示， 肿瘤向远端逆行性浸润较局限， 很少超过3cm。 因此， 远端肠段可只切除2～3cm。 而肿瘤平面以下直肠系膜切除则要求全切除。 仔细检查切除标本的外周组织可判断TME是否成功， 并能以90%的准确度预测复发。

　　三、 辅助综合治疗

　　辅助综合治疗包括放射治疗、 化疗、 免疫治疗、 基因治疗、 中医中药治疗等。 放射治疗是直肠癌辅助治疗的一个有力手段。 直肠癌的放射治疗分为姑息性放疗和根治性放疗。 方法有术前放疗、 术后放疗、 三明治放疗、 腔内放疗、 插植放疗、 术中放疗等。 姑息性放疗可起到缓解症状、 减轻疼痛等作用， 根治性放疗则常因出现合并症而难于实现。 自1956年首次合成5-FU以来， 大肠癌的化疗有了长足的进展， 但同时也是争议的热点之一。 一种观点认为： 辅助化疗虽然能提高反应率， 但对于提高直肠癌的5年生存率并无明显影响。 另一种观点认为： 辅助化疗不但能提高反应率， 而且能预防肿瘤复发和延长术后生存期。 1997年5月在第33届美国临床肿瘤学会年会上， 美国和欧洲的报告显示： 5-FU与四氢叶酸结合对延长无瘤生存期和提高总生存率有一定的作用。 1985年， 门静脉化疗应用于临床， 目的是减少大肠癌的肝转移。 但其结果并不能提高总生存率和延长无瘤生存期， 也不能减少肝转移。 近年主张联合化疗、 局部化疗， 并联合应用四氢叶酸、 左旋咪唑等。 过继免疫治疗曾成为热点之一。 免疫制剂如IL-2、 干扰素和单抗等均有一定临床效果。

　　肿瘤基因治疗是一个极有前途的新领域， 已引起肿瘤研究者的重视。 基因治疗方法众多， 主要有： ① 自杀基因治疗： 即将病毒或细菌所特有的药物敏感基因导入人肿瘤细胞， 使之产生某种酶并将无毒性的药物前体代谢成毒性产物， 从而杀伤肿瘤细胞。 此方法又被称作病毒导向的酶解药物前体疗法。 ② 反义基因治疗： 即应用互补原理设计合成与肿瘤细胞癌基因在转录和翻译水平上相接合的核苷酸阻断基因表达， 以期阻断基因癌细胞内异常信号传导， 使之进入正常分化轨道或引起细胞凋亡； 或抑制自分泌生长因子的分泌， 封闭其受体以改变肿瘤的生物学特性， 从而达到治疗肿瘤的目的。 ③ 免疫基因治疗： 应用分子生物学方法将各类细胞因子基因转导入肿瘤或其它免疫效应细胞， 使其在机体表达分泌细胞因子； 或利用基因增强肿瘤细胞免疫原性和免疫系统的功能， 以治疗肿瘤。 ④ 放射基因治疗： 放射治疗并用基因治疗的研究尤为重要。 单纯的放射治疗对某些癌肿几乎没有疗效。 而把质粒、 TK基因和早期增殖基因启动子组成嵌合基因结构并将其导入人癌细胞， 可以明显提高癌细胞对放射治疗的敏感性。 近年来发展的各种载体介导的肿瘤部位原位基因转导方法的成熟， 使本方法更具实用性。 膜融合型微脂粒载体技术， 可在体外高效的导入复数基因， 较病毒载体有较高的安全性， 是目前备受推崇的新方法之一。 基因治疗的研究刚刚开展不过10年， 目前癌基因治疗仍停留在细胞和动物水平， 与临床应用还有较大距离。

　　根据现有条件， 若能针对每个患者个体化制定以手术治疗为主的辅助综合治疗方案， 将明显提高大肠癌的疗效。

　　四、 建立密切的随访机制

　　密切随访不仅可以早期发现肿瘤复发、 转移或多原发癌， 做到早期诊断、 早期治疗， 而且对于总结经验、 提高诊治水平也有重要的作用。 目前， 对肿瘤复发的诊断还主要依赖于B型超声检查、 肠镜、 CT等检查。 CEA也是良好的血清学指标。 近年来， 基因诊断微转移的研究进展较大。 微转移一般是指非血液系统的恶性肿瘤在发展过程中， 播散并存活于淋巴系统、 血循环、 骨髓、 肝、 肺等组织器官中的微小肿瘤细胞灶， 常无任何临床表现。 常规检查方法如CT、 MRI、 单抗放射显影技术、 普通病理检查等都很难发现。 微转移的检测方法有多种。 连续切片是最早用于检测淋巴结微转移的一种粗略方法； 免疫组化、 免疫荧光和放射免疫检测具有重要应用价值。 1991年Smith等首次应用PCR技术检测到血循环中存在转移的瘤细胞之后， PCR技术被广泛应用于微转移研究。 PCR、 RT-PCR检测具有高度敏感性、 特异性， 可准确检测1g组织或1ml液体中的1个癌细胞， 被认为是目前检测微转移的最有效方法。 Hayashi等1995年采用PCR对120例大肠癌患者常规诊断为无转移的淋巴结进行了K-ras、 P53基因突变检测， 发现71例(59%)有淋巴结微转移存在。 Futamura等和Bostick等分别对大肠癌患者、 乳腺癌患者、 正常人、 良性疾病患者淋巴结进行CEA、 CK19、 CK20、 肿瘤相关抗原733.2(GA733.2)、 粘蛋白1(MUC-1)的mRNA RT-PCR联合检测， 发现组织学检查为阴性的淋巴结中有40%左右已经有微转移。 Dorudi^［5］等研究了18例中期大肠癌患者162枚区域淋巴结， 应用CK20 RT-PCR检测发现21%的Dukes B期患者已有淋巴结微转移， 实属Dukes C期。 故检测CK20 mRNA可协助准确分期。 Funaki^［6］等检测了28例大肠癌患者外周血CK20 mRNA， 有8例复发患者和4例伴远处转移患者均为阳性， 5例CK20 mRNA表达阳性但无复发或转移的Dukes C期患者在随访到11个月时有3例复发； 而11例正常人或良性患者外周血CK20 mRNA均为阴性。 Funaki认为， 微转移可能是Dukes B期患者术后复发的主要原因， 而外周血CK20 mRNA表达是预测大肠癌复发和转移的实用指标。 Soeth等检测了胃肠肿瘤患者的141份骨髓标本和104份静脉血标本， 发现骨髓检测微转移较外周血敏感、 稳定， 两者吻合率为87%； 随访发现， CK20 mRNA表达阳性的大肠癌患者2年内有60%死亡， 而表达阴性的患者同期死亡率为11%， 相差十分显著。 微转移的意义尚有争议。 有研究表明， 伴淋巴结微转移的大肠癌患者71例中约38%在5年内有远处转移或复发， 而37例无微转移的患者无1例复发。 故认为微转移是一个独立的预后指标， 其价值优于Dukes分期和肿瘤分级。 开展微转移的研究对于探讨肿瘤的复发、 转移、 休眠和凋亡机制将起到一定的促进作用。

参考文献

　　1，Wilmink AB.Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum,1997,40:483～493.

　　2，Kudo S,Kashida H,Nakajima T,et al. Endoscopic diagnosis and treatment of early colorectal cancer. World J Surg,1997,21:694～701.

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　　4，Enker WE,Havenga K,Polyak T,et al.Abdominoperineal resection via total mesorectal excision and autonomic nerve preservation for low rectal cancer. World J Surg,1997,21:715～720.

　　5，Dorudi S,Kinrade E,Marshall NC,et al. Genetic detection of lymph node micrometastases in patients with colorctal cancer. Brit J Surg,1998,85:98～100.

　　6，Funaki NO,Tanaka J,Ohshio G,et al.Cytokeratin 20 mRNA in peripheral venous blood of colorectal carcinoma patients.Brit J Cancer,1998,77:1327～1332.

(收稿： 1999-11-30)