拓朴替康一线或二线治疗小细胞肺癌的临床研究

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　黎 莉　于学军　王永刚　张文东

　　摘 要 目的：尽管小细胞肺癌初治疗效甚佳，但多数患者治疗后1年复发或进展，且复治疗效不佳，拓朴替康（topotecan）系水溶性半合成喜树碱衍生物，是具有抑制拓扑异构酶活性的抗肿瘤新药，本研究将观察拓扑替康作为一线或二线药物治疗小细胞肺癌的疗效并评价扑替康治疗的安全性。材料和方法：本文收集40例经病理或细胞学证实的小细胞肺癌患者进行拓扑替康单药临床观察，其中初治23例，复治17例，广泛期15例，局限期25例，拓扑替康按1.2mg/m2给药连用5天，21天为1周期，连用2周期评价疗效，毒付作用按WHO实体瘤评价标准评定。结果：40例观察病例中，35例可评价疗效，40例均可评价毒付作用。PR13例，CR3例，总有效率为45.71%。初治20例中PR11例，CR1例，总有效率达60%，15 例复治患者中，PR2例，CR2例，总有效率为26.6%。40例可评价病例中Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少占27.5%（11/40）。50%的患者无消化道反应，Ⅰ、Ⅱ度消化道反应占45%，脱发、乏力、口腔溃疡等毒付作用均少见且轻。讨论：拓扑替康为治疗小细胞肺癌的前效药物，初治效果优于复治，可作为小细胞肺癌的一线或二线用药。毒付作用主要为骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少属可逆和可治性。联合化疗有望进一步提高疗效。

　　关键词：拓朴替康；topotecan；小细胞肺癌的化疗

　　尽管小细胞肺癌初治化疗的疗效较高，但多数患者在治疗结束后1年内复发或进展，二线化疗的疗效较差，单药有效率在10～30%之间，联合化疗的疗效小于40%，且缓解期短，中位生存期很少超过4个月。拓朴替康（topotecan）系水溶性半合成喜树碱的衍生物，是具有抑制拓扑异构酶Ⅰ活性的抗肿瘤药物，在体内外试验中对多种瘤珠有明显抑制作用，本文将观察拓扑替康作为一线或二线药物治疗小细胞肺癌的疗效并评价拓扑替康治疗的安全性。

　　材料与方法

　　本文共收集40例小细胞肺癌患者进行拓扑替康单药临床观察，其中女性12例，男性28例，男女之比为2.3：1，年龄最小者30岁，最大者75岁，所有患者均经病理学或细胞学确诊为小细胞肺癌，有客观可测量的肿瘤病灶，一般状况karnofsky评分≥60分，预计生存2个月以上，复治病人距末次化、放疗≥4周，血液学及心脏、肝、肾功能基本正常。40例中广泛期患者15例，局限期患者25例，初治23例，复治17例。

　　拓扑替康按1.2mg/m2给药，体表面积>2 m2者，按2 m2计算，每瓶拓扑替康冻干粉剂为4mg，用无菌注射用小4mg溶解后抽取适量加入300ml生理盐水中，静脉滴注30分钟，连用5天，21天为一周期，连用2周期后评价疗效。治疗中出现WHO Ⅲ度或Ⅳ度血液学毒性，下一周期剂量减少0.2mg/m2, Ⅲ、Ⅳ度白细胞或中性粒细胞减少使用G-CSF（吉粒芬），必要时输血或加用抗生素，肝功能损害达Ⅲ度时，剂量减少0.2mg/m2，出现Ⅰ度肾功能损害，剂量减少0.2mg/m2，5-HT3受体拮抗剂止吐药不作常规预防性给药。此外化疗期间避免使用其他抗肿瘤药物，包括中药及免疫调节剂，第一周期化疗后进展患者改用其他化疗药，不评价疗效，但评价毒付作用。疗效按WHO实体瘤客观疗效评价标准评定，毒付作用按WHO抗癌药物常见毒付反应分级标准评定。

　　结果

　　40例观察对象中35例完成2周期化疗，可评价疗效，5例仅完成1周期化疗，不计入疗效评价中，其中1例因皮疹出组，3例1周期化疗结束后症状加重出组，1例影像学检查病灶增大而出组。35例可评价病例中有13例（37%）部分缓解，3例（8.57%）达完全缓解，总有效率为45.71%（16/35）。

　　35例可评价疗效病例中22例为局限期，13例为广泛期，22例局限期病例中部分缓解者有6例，完全缓解1例，总有效率为38.81%，13例广泛期患者中部分缓解7例，完全缓解2例，总有效率69.23%。35例可评价疗效者中初治20例，复治15例，初治20例中部分缓解11例（55%）完全缓解1例（5%），总有效率为60%（12/20）。15例复治患者中部分缓解2例（13.33%），完全缓解也2例（13.33%），总有效率为26.66%。

　　40例用药患者均可评价毒付反应，其中主要毒体作用为骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ度白细胞计数减少有11例，占27.5 %,Ⅲ度贫血2例占5%，Ⅲ度血小板减少1例占2.5%，Ⅰ度消化道反应有14例（35%）Ⅱ度有4例（10%）Ⅲ度有2例（5%），总发生率为50%，其余20例无消化道反应。此外40例患者中有4例（10%）出现轻到中度口腔炎或口腔粘膜溃疡，有8例患者述说感明显疲劳占20%，1例因出现全身红色皮诊伴发热仅完成1周期化疗。7例患者出智岬街卸韧逊⒄?7.5%，6例患者出现轻到中度腹泻占15%，其他毒付作用腹痛、呼吸困难、肌肉关节疼痛及肝肾功能损害均少见，上述血液毒性和消化道反应经输血、应用G-CSF和5-HT3受体拮抗性均得到控制，35例患者顺利完成2周期化疗。

　　讨论

　　小细胞肺癌系对化疗相对敏感的肿瘤，初治时许多药物有效，本研究35例可评价疗效病例中初治病例占20例，PR 11例，CR 1例，总有效率达60%。美国东部肿瘤协作组用拓扑替康治疗48例初治小细胞肺癌患者，有效率为39%，中位缓解期为4.8个月，中位生存期为10个月，我们的研究结果稍多于此。说明拓扑替康具有良好的抗肿瘤活性，单药可用于一线治疗小细胞肺癌。

　　虽然小细胞肺癌初治的效果很好，但多数患者一年后复发进展，二线化疗由于获得性耐药缘故效果不甚理想，常用于初治联合化疗的药物顺铂、鬼臼乙叉甙和阿霉素，再用于复治有效率在5～20%之间，美国西南肿瘤协作组用二线解救方案治疗近200例复发或进展患者，有效率仅在4.5%～11.3%,中位生存期仅2.5～3.9个月。本研究共收治15例复治患者，部分缓解和完全缓解各2例，总有效率达26.6%，尽管疗效远低于初治病例，但仍不失为二线治疗的选择。

　　1973年Andrea Ardizzoni等对92例小细胞肺癌患者进行拓扑替康单药疗效评价，其中47例为初治化疗效果不佳者，45例为初治化疗敏感者，结果发现前者部分缓解2例，完全缓解1例，总有效率6.4%，而初治敏感组中11例获得部分缓解，6例完全缓解，总有效率达37.8%。Anderson等用拓扑替康治疗32例EP方案耐药的小细胞肺癌患者，有效率仅为11%。说明初治敏感患者复发或进展后，拓扑替康可作为二线用药的良好选择。本研究共观察15例复治患者（未分初治敏感组和不敏感组）总有效率为26.6%，介于上述报道的6.4%与37.8%之间，研究结果厢近，也提示拓扑替康作为二级解救治疗时最好选用初治敏感患者，而不适易于治疗初治不敏感患者。

　　除血液毒性外，单药拓扑替康的其他毒付作用很小，本研究40例可评价毒付反应病列中，半数无任何消化道反应，不需要用5-HT3受体拮抗剂，受试者的耐受性良好，体会该药非常适用于一般状况较差或年老体弱患者。

　　众所周知，联合化疗治疗小细胞肺癌其效果明显优于单药化疗，文献报道及本研究均说明拓扑替康单药治疗小细胞肺癌有效，从理论上及经验上推测拓扑替康联合化疗应效果更佳。该药为细胞周期特异性药物，如联合细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药顺铂，可能会取得列佳疗效，且不增加拓扑替康的血液毒性。

　　总之，本研究说明拓扑替康为治疗小细胞肺癌的有效药物，初治病例疗效优于复治病例，毒付作用主要为血液毒性，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少属可逆和可治性，可作为小细胞肺癌的一线或二线用药，并将进一步探讨拓扑替康联合化疗的疗效。