生活行为因素与膀胱癌

中国行为医学科学 2000年第2期第9卷 综述

作者：解瑞谦　汤为民　杨本付

　　膀胱癌是常见的肿瘤之一。非职业性危险因素日益受到人们的重视，并且越来越多的证据表明吸烟等非职业因素在一般人群膀胱肿瘤的发生中所起的作用可能要大于一些职业性暴露。本文就吸烟、咖啡、饮用水源等危险因素与膀胱癌的关系进行综述如下。

　　1.吸烟

　　有人认为有1/2的男性膀胱癌和1/3的女性膀胱癌患者是由吸烟引起的。到目前为止，在多次的调查中尚未发现阴性结果。Howe等^［1］认为有吸烟史同无吸烟史相比，男女OR值分别达到3.9和4.2，每天的吸烟量、吸烟年限、总吸烟量都与膀胱癌存在剂量-反应关系。Doll等^［2］经过20年的定群研究发现吸烟者膀胱癌的死亡率高于不吸烟者。戒烟后危险性下降，戒烟3年后危险性下降35％，15年后危险性下降一半，但是仍然高于不吸烟者。从Harrt等^［3］的病例对照研究看，吸烟与膀胱癌之间的关系不存在人种之间的区别。吸烟深度似乎同膀胱癌无关。不同的烟种对膀胱癌的发生影响不一。有文献报道，一直吸过滤嘴烟的危险性要小于一直吸非过滤嘴烟的，然而，先吸非过滤嘴烟而后改吸过滤嘴烟，其危险性不能降低。吸过滤嘴烤烟的同非过滤嘴的相比，OR＝1.4，而在晾烟中，OR则为0.48，这可能揭示不同的烟种具有不同的致癌物质。

　　过去认为尼古丁是主要的致癌物质。但是，近年来的化学、生物化学、分子生物学指出，危险因素更可能是存在于香烟中的芳香胺等^［4］。Vineis P等^［5］发现不论是烤烟还是晾晒烟，吸烟者血中4-氨基联二苯-血红蛋白络合物同吸烟量呈剂量-反应关系。过滤嘴烟在烤烟和晾晒烟中的情形不一样，烤烟和晾晒烟的区别可能是芳香胺的含量存在差别，芳香胺在烤烟中的含量是晾晒烟的2～5倍，特别是4-氨基联苯胺的含量。在香烟中的芳香胺中还发现有一种强致突变剂2-氨基-7-萘酚可引发DNA的突变。香烟中的芳香胺在体内经细胞色素p450氧化后具有致癌结构，与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)结合后进入并蓄积于膀胱，在膀胱的酸性尿液中以N-芳香羟胺的形式存在，由于尿液的pH值一般小于7，可使芳香羟胺中的OH解离，从而形成氮翁离子(Nitrenium)，后者可与DNA和蛋白质结合形成膀胱癌。Zhang等^［6］用免疫组化方法对109例TCCp53的突变情况进行的 分析表明：41％病例p53(+)，每天吸烟量同p53的突变存在显著的相关(P＝0.02)，每天吸烟1～2包和每天2包以上的OR分别达到了2.3和8.4，存在剂量-反应关系。Hauchi等^［7］认为吸烟习惯同p53吸烟与突变方式有关，即40％的突变是A：T-＞G：C，不吸烟者中一般不会发生这种突变。p53的第5-＞8外元的突变在吸烟的肿瘤病人为40％，而在非吸烟的肿瘤病人为33％，吸烟引起的突变往往为G：C-C：G的颠换，这种颠换在人类肿瘤中比较难见到。观察到的一个突变热点为280密码子由AGA-＞ACA。吸烟者的p53突变往往有2个以上。

　　吸烟不但对膀胱癌的发生有较明确的联系，同膀胱癌的术后复发也有一定的联系，吸烟者的膀胱癌复发往往是多发性的。

　　2.咖啡

　　1971年Cole^［9］在一次病例对照研究中提出咖啡和膀胱癌的联系后，有大量的文献报道了咖啡同膀胱癌的关系，但结果大相径庭。有报道，经过对吸烟和饮食危险因素进行校正后发现，大量饮用咖啡者患膀胱癌的危险性上升，经常饮用过滤咖啡者患膀胱癌的危险性稍高，咖啡的这种作用在不吸烟者中尤其年龄大于65岁者中更为明显。这一研究的结果揭示咖啡与吸烟之间存在交互作用，支持咖啡因或咖啡的其他成分促发膀胱癌的看法。有人认为在控制吸烟的影响后可以发现咖啡同膀胱癌的联系在2倍以上。Escolar^［10］等发现在不吸烟的人群中咖啡与膀胱癌存在剂量-反应关系，而在吸烟者中没有发现这种联系。Gremy等^［11］认为咖啡同膀胱癌的联系不在于咖啡的饮用量，而在于饮用的咖啡的生产方式。但是也有一些咖啡同膀胱癌没有联系的报道。实验室的工作没有能重复咖啡和膀胱癌的联系。值得注意的是Viscorli等^［12］在对1971-1992年间发表的35篇文献的综合分析后提出不能认为咖啡与膀胱癌有联系的观点，他们认为过去的阳性结果往往出于下面几个问题：(1)没有调整吸烟对结果的影响；(2)病例对照研究不是以人群为基础的，以医院为基础的更易出现偏性；(3)所选病例不是新发；(4)咖啡暴露史是现在的情况而不是过去的情况。

　　3.饮用水源

　　饮用水同膀胱癌的关系注意力主要集中在水中有害物质上，常见的有砷、硝酸盐及亚硝酸盐、卤代烃等。Chiang等^［13］报道，在台湾省的西南沿海地区膀胱癌的年发病率为23.53/10万，黑脚病临近地区膀胱癌的年发病率为4.45/10万，而岛内其它地区的同期平均发病率为2.29/10万。西南沿海地区是已知的黑脚病流行区，该地区女性的膀胱癌发病率也达到21.10/10万，在该地区可观察到随水中砷含量的下降，膀胱癌的发病也下降。在内蒙呼和浩特西部饮水富砷地区也有类似的结论，在该地区膀胱癌是第三位的常见肿癌，发病率高于周围地区8.38倍。

　　Morrales^［14］在西班牙Valencia省的调查发现，该省饮水中硝酸盐的含量大于50mg/L，而该省的膀胱癌的发病率高居欧洲之冠。但是用于食品防腐剂的硝酸盐同膀胱癌却没有发现联系。Howe等^［1］发现，饮用水源为非公共水源的人群膀胱癌发病率高于饮用公共水源的人群，作者认为可能是非公共水源的硝酸盐含量较高的缘故。

　　自1974年以后，美国就饮水与肿瘤的关系进行了几次研究。有关密西西比河的研究发现，以密西西比河水为饮用水水源的人群的胃癌、膀胱癌在各年龄组都高于对照人群，有人认为膀胱癌发病率上升是因为饮用氯化消毒水引起的。Willins等^［15］在美国的一项定群研究发现，男性中饮用氯化消毒地面水的人群膀胱癌发病率是饮用非氯化消毒地面水的人群的2倍以上。Kuzma等^［16］ 在Ohio发现饮用地面氯化消毒水的男性白人膀胱癌高于对照人群。Hogan等^［17］认为白人女性的膀胱癌与水中CHCl₃之间存在联系。在职业性膀胱癌中也发现氯化溶剂同膀胱癌也存在一定的关系。饮水的氯化消毒中形成的卤代烃具有烷化剂的性质，带有活性烷基，能使DNA的N¹也有少量被烷基化。鸟嘌呤被烷基化后不稳定，易被水解脱落下来，留下的空隙可能干扰DNA复制或引起错误碱基掺入。带有双功能基团的烷化剂能同时与DNA的两条链作用，使双链间发生交联，从而抑制其模板功能。磷酸基也可以被烷基化，这样形成的磷酸三酯是不稳定的，可以导致DNA链断裂。

　　4.蛋白质、脂肪和胆固醇

　　近年来，有报道认为大量食用肉食可以增加患膀胱癌的危险。但在夏威夷的一次定群研究却发现蛋白质对膀胱癌具有保护作用，虽然这种作用不强。有文献报道了胆固醇和膀胱癌之间的轻微联系；有人认为，有一半的胆固醇是通过鸡蛋摄入的，这样，蛋白质-胆固醇-膀胱癌之间存在混杂。Elio等^［18］无意中发现摄入过多的钙质同膀胱癌之间存在一定的联系，作者认为钙质主要来自于牛奶等日常食品，而牛奶中的蛋白质、饱和脂肪酸与膀胱癌是有关的因素，在调整饱和脂肪酸后，蛋白质、不饱和脂肪酸、钙质同膀胱癌的联系消失了。看来蛋白质，脂肪和胆固醇与膀胱癌之间既有交互关系又存在混杂作用，值得进一步研究。

　　5.饮水与排尿习惯

　　总液体摄入量与膀胱癌的关系较为复杂，其与年龄、性别、职业、习惯等诸多因素有关。有人认为喝水少是危险因素，因为尿液中的致癌物被浓缩^［19］。David等^［20］通过对正常人尿液成分的分析发现，饮水少的人尿液明显浓缩，年龄与尿液浓度无关。在饮水和排尿习惯相似的男女之间，女性的尿液浓度要低于男性。农村居民同城市居民相比，饮排次数明显多。认为这可以部分解释膀胱癌的发病率城市高于农村。多饮水可成为保护因素，但是也有研究没有发现饮水与膀胱癌的联系。相反的意见认为喝水多是危险因素，有观察到每天喝水＞2L，OR＝4.0，认为膀胱的充盈使更大的面积暴露于致癌物。

　　在慢性尿潴留患者中，膀胱癌的发病率高于一般人群。汽车司机作为高危职业可能与经常需要憋尿有关。通过对膀胱不同部位膀胱癌的发病频率的研究发现，尿液在膀胱癌的发生、复发中占有重要地位，因为正常尿液中含有刺激细胞生长的因子，如表皮生长因子、克隆刺激因子等，所以尿液做为膀胱癌的促进因素是可能的。这些观点正是膀胱癌的“尿源性假说”。但是尿液中具体什么物质致癌还不清楚。

参考文献

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(收稿日期:1999-10-18)