BCG细胞壁骨架膀胱灌注防治浅表膀胱癌复发的研究

中华泌尿外科杂志 1998年第12期第19卷 论　著

作者：戴宇平　梅骅　欧阳颖敏　陈炜　梁月友

单位：510080 广州，中山医科大学附属第一医院泌尿外科

　　关键词： 膀胱肿瘤；卡介苗；灌注法

　　摘要　为了提高膀胱癌的治疗效果，采用BCG-CWS(细胞壁骨架)行膀胱内灌注，防治浅表膀胱癌复发。53例膀胱癌患者手术后分为BCG-CWS组和BCG组。BCG-CWS组(25例)5mg BCG-CWS加无菌生理盐水50ml注入膀胱，BCG组(28例)75mg BCG加生理盐水50ml注入膀胱。每周1次，连续6周，以后每月一次连续两年。随访6～32个月，中位数26个月。两组比较肿瘤复发率无显著性差异，BCG-CWS组毒副反应比BCG组明显减少。结论：BCG-CWS能有效地防治浅表膀胱癌复发，毒副反应低，并具有保存期长，使用方便的特点。

　　Experience with intravesical BCG-CWS therapy for superficial bladder tumors　Dai Yuping,Mei Hua,Ouyang Yingmin,et al.Department of Urology,the First Affiliated Hospital,Sun Yatsen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080

　　Abstract　BCG-CWS has been used in clinical study for preventing the recurrence of superficial transitional cell carcinoma.53 patients were randomized into two groups:BCG-CWS group and BCG group.The protocol of immunoprophylaxis included 6 weekly instillation of 5mg BCG-CWS in 50ml normal saline via a catheter.Immunotherapy was given once monthly for at least two years.Results:Followup (from 6 to 32 months with a median 26.3 months) consisted of cystoscopy and cytology with cold cup biopsies carried out every 3 months for 2 years.It showed that in three patients (12.0%) recurrence occumed after the instillation of BCG-CWS.During the instillation the rate of toxic side effects was very low.The intravesical BCG-CWS appears to be an effective prophylaxis against recurrence.It is supperior to BCG vaccine with fewer complication,but with similar effective rate (P＞0.05).Long-term result needs further investigation.BCG-CWS can be preserved even longer without changing its antitumor property and is easily available for rural hospitals.

　　Key words　Bladder neoplasms　　BCG　　Instillation

　　我科1994年9月以来，采用自行研制的BCG-CWS(细胞壁骨架)进行防治浅表膀胱癌复发的临床研究。报告如下。

材料与方法

　　一、临床资料

　　53例浅表膀胱癌患者随机分为：(1)BCG-CWS组25例，男16例，女9例；年龄＜60岁17例，＞60岁8例。原发肿瘤23例，复发肿瘤2例。单个肿瘤20例，多个肿瘤5例。肿瘤分期：Ta 5例，T₁ 20例；分级G₁ 16例，G₂ 7例，G₃ 2例。手术方法：TURBt 15例，膀胱部分切除术7例，肿瘤切除加电灼术3例。(2)BCG活菌组28例，男19例，女9例；年龄＜60岁20例，＞60岁8例。原发肿瘤25例，复发肿瘤3例。单个肿瘤21例，多个肿瘤7例。肿瘤分期Ta 9例，T₁ 19例；分级G₁ 15例，G₂ 13例。手术方法：TURBt 13例，膀胱部分切除术10例，肿瘤切除加电灼术5例。53例均经病理证实为膀胱移行细胞癌。

　　二、BCG-CWS提取和制备

　　BCG菌株为丹麦1号，由广东省生物制品研究所提供。培养3周的BCG悬液，经冻融破碎，离心提取，再用蛋白酶处理与抽取，得到液状BCG-CWS，经低温离心冻干为粉状BCG-CWS。

　　三、灌注方法

　　BCG-CWS组：术后10～14天尿液转清，5mg BCG-CWS加无菌生理盐水50ml，经导尿管注入膀胱，患者每15分钟变换一次体位(左、右侧位，仰、俯位)共2小时，然后经尿道排出。每周一次，连续6周为诱导治疗期，尔后每月一次，连续2年为维持治疗期。活菌BCG组：75mg BCG加无菌生理盐水50ml，经导尿管注入膀胱(变换体位同上)，保留2小时后经尿道排出。每周一次连续6周，以后每月一次连续2年。

　　四、随访方法

　　灌注前行胸部X线透视，肛门指检，血细胞、尿细胞学检查，血生化(包括血Cr、血BUN)，肝功能检查等。完成诱导疗程后，1年内每3个月行上述各项检查，作膀胱镜检及对可疑组织作病理检查或随机膀胱粘膜活检。1年后以上各种检查每半年一次(必要时3个月一次)，2年后每年一次。复发病例若为浅表膀胱癌，瘤期级未增高者，再次切除肿瘤后重新进行诱导和维持治疗；若瘤期级增高或1年内多次复发者，则行根治性膀胱切除术，尿流改道采用回肠膀胱或可控性膀胱术。

结　　果

　　53例随访时间6～32个月(中位数26个月)。BCG-CWS组灌注后复发率为12%(3/25)，BCG活菌组为10%(3/28)。两组比较无显著性差异(χ²检验，P＞0.05)。BCG-CWS组3例复发者中，原发肿瘤的分级均较高，2例分别在术后15和16个月复发，其原发肿瘤(T₁ G₂)均为多发性，＞3个以上，且复发不在原发病灶部位，而位于膀胱颈部范围。另1例复发者为高龄男性(T₁G₃)，曾3年内多次复发，拒绝施行膀胱切除术。灌注BCG复发后改用BCG-CWS，又于术后3个月复发，终因广泛转移而死亡。

　　BCG-CWS灌注期间，仅出现轻度血尿2例，轻度发热1例，轻度膀胱刺激症2例，均能坚持治疗。维持治疗期间复查血细胞、血生化、肝功能检查等均正常。BCG组发生血尿9例，发热5例，膀胱刺激症10例，引起肉芽肿前列腺炎2例，关节痛2例。BCG-CWS组引起的毒副反应明显地低于BCG活菌组。

讨　　论

　　膀胱内灌注BCG是防治浅表膀胱癌复发的有效方法，本科曾对109例患者灌注BCG 5年的疗效观察，其复发率为15%。随着BCG膀胱内灌注这一有效方法的广泛使用，文献相继报告了不少较为严重的并发症。BCG的副反应包括：(1)局部毒性作用^［1～3］：多出现在灌注2～3次时，持续1～2天。主要有刺激性膀胱炎(58%～94%)，排尿困难(60%～91%)，寒颤、发热和流感样症状(10%～43%)，血尿(14%～43%)，发热在38.5℃以上者占28%，40℃以上者占4%。(2)全身毒性作用^［4，5］：发生率较低，但比较严重。Lamm等^［6］回顾性研究2 602例病人中，肉芽肿性前列腺炎占0.9%，BCG肝炎或肺炎约0.7%，关节炎或关节痛0.5%，皮疹或皮肤溃疡各0.3%，输尿管梗阻0.3%，附睾睾丸炎0.4%，膀胱颈挛缩0.2%，肾脓肿0.1%，脓毒血症0.4%，血细胞减少症0.1%。产生毒副反应的原因因BCG菌株、给药途径、给药次数、给药剂量、治疗方案、维持治疗时间、病人的全身状况及个体反应性的不同而异。BCG是活的减毒牛型结核菌，在膀胱粘膜引发局部炎症及过敏反应，重复使用有累加作用。因此，随着给药的增加，毒性反应常发生在第3～4次给药后。典型表现为灌注后6～12小时开始并持续24～48小时，其严重程度与给药剂量和局部反应强度几乎平行。这种相互关系表明，全身症状至少部分为过敏反应，可能包括暂时的BCG全身感染。由于切除肿瘤后灌注BCG，局部组织创面可成为BCG进入血流的最好门户。

　　本研究应用BCG-CWS后，既达到了BCG防治浅表膀胱癌复发的作用，又明显地降低了BCG活菌引起的各种毒副反应。BCG-CWS作为一种生物反应调节剂，其有效成分主要为阿半聚糖和粘肽，而细胞壁中的胞壁酰二肽(MDP)是最小的免疫活性单位，由N-乙酰壁酸，L-丙氨酸和D-异谷酰氨组成；MDP既可增强机体的体液免疫和细胞免疫功能，还具有非特异性抗感染和抗肿瘤作用。MDP类物质对纤维肉瘤、肝细胞癌、肺细胞癌、黑色素瘤等肿瘤细胞的生长具有非特异性抑制作用，使荷瘤动物转移降低，生存期延长。这种作用不受化疗药物影响，与环磷酰胺和阿霉素等合用甚至有协同抗癌的作用，且不损害病人的免疫功能^［7］。肿瘤病人往往免疫功能低下，MDP类物质一方面激活MN-M系统，杀伤肿瘤细胞；另一方面恢复免疫功能，增强机体抗肿瘤能力。在抑制肿瘤细胞的生长和转移方面表现更多的优越性，与肿瘤细胞抗原共价或非共价结合后，能够增强机体的特异性抗肿瘤免疫反应。由此可见，在BCG-CWS中具有免疫活性单位的MDP在防治浅表膀胱癌复发中，可能起着至关重要的作用。

　　本研究表明，BCG-CWS膀胱内灌注能有效地防治浅表膀胱癌的复发，毒副反应明显低于单用BCG活菌。BCG-CWS效价较稳定，室温下至少可保存1年，冻干粉剂可保存更长时间。克服了活菌BCG保存期短，效价不稳的缺点，便于基层医院使用。

　　本课题受卫生部科学研究课题基金资助

　　参考文献

　　1　Kamet MR,Kulkarni JN,Tongaonkar HB,et al.Intravesical bacillus Calmette-Guerin for superficial bladder cancer:experience with Danish 1331 strain.J Urol,1994,152∶1424-1428.

　　2　Herr HW,Schwalb DM,Zhang ZF,et al.Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy prevents tumor progression and death from superficial bladder cancer:ten-year follow-up of a prospective randomized trial.J Clin Oncol,1995,13∶1404-1408.

　　3　Herr HW,Wartinger DD,Fair WR,et al.BCG therapy for superficial bladder cancer:a 10-year followup.J Urol,1992,147∶1020-1023.

　　4　Lamm DL.Complication of bacillus Calmette-Guerin immunotherapy.Urol Clin Nroth Am,1992,19∶565-572.

　　5　Lamm DL.BCG in perspective:advance in the treatment of superficial bladder cancer.Eur Urol,1995,27(suppl 1)∶2-8.

　　6　Lamm DL,Van der Meijden AP,Morales A,et al.Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer.J Urol,1992,147∶596-600.

　　7　Phillips NC,Tsao MS.Liposomal muramyl dipeptide therapy of experimental M5076 liver metastases in mice.Cancer Immunor Immunother,1991,33∶85-90.

(收稿：1997-11-24　修回：1998-03-02)