化疗所致恶性骨肿瘤坏死的组织学评估及其意义

中华骨科杂志 1999年第1期第19卷 骨肿瘤

作者：徐瑾

单位：300211天津医院病理科

　　随着化学疗法（chemotherapy）尤其是新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）用于治疗恶性骨肿瘤的普及，尤文肉瘤的五年无瘤生存率已提高至50％～60％，而骨肉瘤的五年无瘤生存率已达55％～70％。近20余年来，许多从事骨肿瘤临床诊断及治疗研究的学者一直在努力探索着如何评估由化疗引起的肿瘤坏死（tumor necrosis），即肿瘤对化疗的组织学反应（pathological response to chemotherapy），因为这是与肿瘤诊断、治疗和预后都极为相关的重要指标。评估标准虽不尽相同，但基本标准尚一致，方法也大同小异。现以最常见的骨肉瘤与尤文肉瘤为例说明。

　　在经过针吸活检或切开活检确定了骨肉瘤或尤文肉瘤的组织学诊断后，给予患者为期2个月左右的术前化疗。接着，进行肿瘤切除术，包括截除术和截肢术，目前多采用保肢手术。

　　所有手术切除标本除拍摄X线片外，还应拍摄标本未切开时和纵剖成两半的普通像。剖面应为最大肿瘤面积，由术前CT及MRI检查确定。肉眼检查包括测量肿瘤的大小，注意有无皮质穿破和软组织侵犯，要特别注意手术切除缘以及有否骨内侵犯的跳跃病灶。将肿瘤至少一个纵剖面的全部区域切割成面积平均为2cm²的组织块，包括上下骨髓腔、残留皮质骨、邻近的关节软骨、韧带组织及周围软组织，用这些组织块制成组织学切片，每块至少切两张切片以供研究。将组织学切片的确切位置以字母或数字划格标注于标本剖面的黑白照片上，并附于每一例病理报告中。每例肿瘤切取的组织块约5至60块不等，其数目主要取决于肿瘤的大小。

　　显微镜下组织学检查揭示出肿瘤组织坏死的不同方式和程度，主要表现为肿瘤组织的大片凝固性坏死，细胞崩解甚至消失，在骨肉瘤则特征性地表现为只见坏死的残存骨小梁及骨化的肿瘤性骨样组织而缺乏肉瘤基质。在未发现存活肿瘤的标本中，原来的肿瘤区域可见疏松网状的、成纤维细胞稀疏的纤维组织在残存骨小梁间潜入。此过程代表了一种组织反应及修复类型，它试图维持受侵骨的机械稳定性。在未完全坏死的肿瘤标本中，还可见到成片或小灶性的存活肿瘤细胞，除了需要报告有无残留的存活肿瘤外，还需要报告存活肿瘤细胞的数量及位置。

　　通过大量组织切片可以勾画出肉瘤在狭窄的骨髓腔上下的扩展，对骨皮质、周围软组织及关节等的侵犯，手术切除缘的受累情况，更重要的可研究化疗对肿瘤的作用效果，包括肿瘤坏死及残留情况，综合来自每张切片的信息作出全面的评价。如Huvos描述的由MemorialSloan－Kettering癌症中心创立，即以半定量方式将坏死程度定级并与残存肿瘤的百分率相联系的方法。具体分级标准见表1。

表1　化疗后恶性骨肿瘤坏死分级

　　Ⅰ级或Ⅱ级可认为化疗无效或部分有效，或称反应不佳（poor），Ⅲ级或Ⅳ级可认为是完全或接近完全有效，也称反应良好（good）。部分学者（Campanacci等）将肿瘤组织对化疗的反应只分为好（坏死率＞90％）与差（坏死率＜90％）。也有一部分学者（Picci等）将反应分为好、中、差三级。

　　由于未经治疗的肿瘤的自发性坏死是轻微的，在骨肉瘤很少超过25％，尤文肉瘤很少超过20％，因此不致影响到化疗所致肿瘤坏死率的测定，但在尤文肉瘤应注意排除术前放疗所致坏死率增加的干扰。

　　除了对肿瘤坏死率作出评价外，还应尽可能作图报告存活肿瘤组织在标本中相应的部位。Picci等的研究表明，经过术前化疗，肿瘤组织仍持续存活的好发部位通常为：软组织、骨皮质、皮质下、韧带、紧贴软骨（生长板和/或关节软骨）的部位以及肿瘤出血、坏死灶的周围。此结果将提醒术者应保留足够宽的手术边界。

　　研究肿瘤组织对术前化疗的反应，精确的组织学评价是目前最敏感、可靠的方法。对化疗反应的统一分级系统是使局部疗效及最终预后与不同治疗方案之间得以比较的基础。目前众多此类研究均以组织学反应为参考基准来评价各种创新指标的可靠性。对化疗效果的组织学评价在指导随后的术后化疗中具有极其重要的意义。反应不佳（坏死率＜90％）的肿瘤患者，术后化疗应考虑改变辅助化疗方案，并加用新的治疗方法。不恰当的手术边界（切除缘可见存活肿瘤细胞）是增加局部复发的危险因素。由于肿瘤对化疗的组织学反应差者比反应好者有更大的转移及局部复发的危险性，前者五年生存率仅为40％以下，而后者可达80％以上，因此，肿瘤对术前化疗的组织学反应是判断骨肿瘤患者局部复发与整体预后的最重要指标之一，这已成为大家的共识。

(收稿：1998-12-02)