骨肿瘤诊断治疗的进展

中华骨科杂志 2000年第0期第20卷 骨肿瘤

作者：冯传汉

单位：北京大学人民医院 　100044

　　癌症历史悠久，3500年前埃及人即提出要按部位、外观、 临床行为分类，至今仍可供参考。

　　癌症、类风湿性关节炎、艾滋病，公认是难治之症。1990年 世界卫生组织报告，心脏病、中风和癌症是各国导致人口死 亡的三个主要疾病。恶性骨与软组织肿瘤的发生率虽远比胃、 肝、直肠、乳腺、宫颈等癌症低，但其危害性和诊治的难度 是显而易见的。本世纪50年代前后出现了化疗，更新了骨肿瘤 的治疗，同时又为保肢外科发展创造了条件。近30年来，由于 影像学、细胞分子生物学及科技的发展，不仅使骨肿瘤的识别 、诊断有大跨度的进步，而且开扩了骨肿瘤发生学的视野。

　　本文联系临床实际，结合诊断治疗，扼要介绍50年来有关 技术以及理论的进展，供同道参考。

　　骨肿瘤的诊断与患者的全面评估

　　骨肿瘤的诊断与患者的全面评估要坚持临床－影像－病理 (以及其他相关学科)相结合的原则。围绕每一病例，有关医生 要相互沟通，定期举行联合讨论，以确立诊断和治疗方案。要 认真采集病史和进行体检。不同的年龄段有其好发的病变， 自发的肢体疼痛或与外伤(常是轻度)有联系的疼痛、步态的改 变、最近的感染史、体重减轻，均是重要信息。描述肿物的部 位、大小要准确，并测量长、宽、厚度，包括X线表现。痛与 压痛是炎症的表现，因此，感染有锐痛及强烈压痛，骨肿瘤能 引起周围软组织的反应性炎症，可有轻、中度疼痛及压痛。 但出现病理性骨折时即有剧痛。判断骨肿瘤的部位，要注意牵 涉痛(异位痛)，例如髋部病变引起的疼痛，常沿闭孔神经分支 牵涉到膝部，医生会误诊为膝部有病变，笔者写本文时，又 见到此种病例。对神经系统、关节运动、局部淋巴结都应该循 序检查。

　　一、影像学诊断

　　(一)常规X线片

　　这是影像诊断的基础，用以分析四个问题(Enneking，1983):(1) 病变的部位，包括骺端、干骺端、骨干骨膜下、皮质内、骨髓 内；(2)破坏的形状，如地图形(即一处或多处相连边缘清晰的 骨破坏)、虫蛀样、渗透浸润(即皮质有无数极小透明区，中心 较多外围少)；(3)正常组织的反应带；(4)能否提供组织学及组 织发生学的参考资料。以骨质矿化状况为例，如钙化(软骨肉 瘤)、骨化(骨肉瘤)、磨砂玻璃样(纤维异常增殖)。X线平片在早 期诊断是有限度的，因为每单位体积骨质要有30％～40％破坏 才能显示出来，同时躯干(中轴)骨显像不如肢体骨。通常X线平 片不能发现的病变，核素扫描、CT、MRI能发现。

　　Mankin提出根据骨质破坏情况判断病变良、恶性的评估标准 (表1)。

表1　X线平片病变良、恶性评估标准

　　注:良性0～1分，侵袭性2分，恶性3～4分

　　骨肿瘤侵入骨膜下，能引起反应，表现为单纯、层(葱皮) 状、针状和袖套状(Codman三角)等反应。细长针状骨膜反应多见 于恶性病变，而短钝针状骨膜反应多见于良性者。Codman三角多 见于恶性及侵袭性病变。

　　骨外肿物压迫骨质，其缺损边缘平滑且常有硬化；而肿瘤 侵袭骨质，多产生不规则边缘。

　　原发骨肿瘤好发在同类正常细胞与组织最大活动性的部位 及年龄，如胫骨近端、股骨远端、肱骨近端的干骺端。起源于 结缔组织或骨髓细胞的肿瘤，可见于骨骼的任何部位。血源 性骨髓炎好发于干骺端是因为该部位有纡曲的血管襻。因此， 发生部位，无论是骺端、干骺端或骨干，是诊断的重要参数 。Johnson(1953)强调骨骼是有代谢梯度的器官，即骨干最低、骺 部较低、干骺端最高，此梯度与细胞的活动是相互联系的。

　　大部分骨肿瘤发生在青春期发育高峰，幼儿的恶性骨肿瘤 多是神经母细胞瘤、Wilm肾瘤的转移瘤或白血病，10岁左右多为 Ewing肉瘤，其后为骨肉瘤，50岁以上多为转移瘤。

　　(二)计算机体层摄影(CT)

　　由于较X线平片有更高的分辨率和能展示横断面解剖两个特 点，CT对诊断骨骼病变，尤其是躯干骨极为有用。它能显示骨 皮质及骨小梁、骨肿瘤对软组织侵犯范围和软组织肿瘤，虽 然后者不如MRI准确。对比剂增强能判定骨肿瘤的血运和它与软 组织肿块及主要血管的关系。CT显示瘤内钙化比MRI好，特别 是躯干骨的结构及钙化。CT还能明确髓内侵犯的范围和骨肿瘤 对化疗的反应(Azouz等，1982),也能测定组织的密度。髓内密度的 减弱提示肿瘤的侵入或炎症。在有较复杂解剖的部位，如肩 、脊柱、骨盆、髋，能解决X线平片中影像重叠、看不清或不 能发现病变的问题。

　　CT的缺点是:(1)评估软组织或骨髓病变不如MRI；(2)除非采用 螺旋式CT，不能摄肢体纵轴像；(3)不能有效的扫描大的解剖区 域；(4)体层摄影会漏诊某些椎体压缩骨折。

　　CT及MRI都能做三维重建，这一技术对骨外生的及关节周围 的骨病变检查特别有用。还可去除部分结构，使某一特殊部分清楚显像 ，也可在任何平面上进行体层摄影，对手术方案常有决定性 意义。螺旋式CT最适于二维或三维重建并在对比剂强化的高峰 时获得大量数据(Fishman等，1993)。

　　(三)动脉造影

　　动脉造影用以确定血管的型式，明确需要切除及修复的血 管，及其与肿瘤的关系和肿瘤的范围；也能有助于选择病理活 检的部位(Yaghamai，1977)和动脉化疗或栓塞治疗的动脉；评估化 疗效果，因为化疗后肿瘤的血运有不同程度的减少(Kupman等， 1986)。目前，儿童骨肿瘤患者中，大部分动脉造影被MRI取代。

　　(四)核磁共振成像(MRI)

　　MRI是评估脊柱、骨髓及软组织肿瘤的首选方法，其不足之 处是缺乏特异性和对钙化的相对不敏感。MRI有多种技术和脉 冲序列(pulse sequence)可供选择，但各有其优缺点(Greenfield及Arrin gton，1995)。临床用三种不同脉冲序列，即:可自旋回波(spinecho ,SE)、梯度回波(gradient echo,GRE)及反转回复(inversion recovery)。其 信号强度决定于质子(proton)密度(质子数量)、固有的组织弛豫 时间(T₁及T₂或T₂^*)和血流。依赖于脉冲序列及所选择的参数 ，MRI的组织信号强度能反映原有的质子密度和T₁或T₂弛豫时间 。其成像可分为质子密度加权(PDW)、T₁加权(T₁W)或T₂加权(T₂W) 。核磁共振血管造影需要选择充分扩增血流信号的脉冲序列 和参数，显示的是血流而不反映血管壁的轮廓。SE技术开始用 90°射频脉冲，继以180°再聚焦脉冲以产生信号回波，整个序 列的成像周期重复时间称为TR，产生回波时间称为TE。SE技术调 节TR及TE，为肌肉骨骼产生最强的T₁加权或T₂加权像。SE成像中 ，组织对比决定于T₁及T₂弛豫时间和所用的TR和TE。

　　SE的T₁加权像有极好的信号声(signal to noise)比及分辨率，对 骨髓改变很敏感，能很好的显示解剖细节及软组织对比。SE的 T₂加权像信号声比低，但对软组织细胞病理、液体集聚、水 肿十分敏感。

　　质子密度加权(PDW)成像能显示解剖细节和组织对比，对发 现骨浸润性病变及评估软组织有帮助，但对骨髓病变不敏感。 SE的脉冲序列毫秒定时如下:

　　TR　　　　TE

　　T₁W　　＜700　　　＜35短TR/短TE

　　PDW　　＞1000　　　＜35长TR/短TE

　　T₂W　　＞2000　　　＞70长TR/长TE

　　梯度回波(GRE)脉冲序列采用部分的(partial)偏转(flip)角(即＜90°)与磁梯度再聚焦回波产生T1及T2对比，骨骼主要用T₂^*WGR E扫描。虽然此技术提供好的T₂W像及分辨，并且扫描时间短， 但易有假象。然而，GRE是唯一能做三维扫描和体积测定的MRI技 术。其毫秒定时如下:

　　偏转(flip)角度　　　　TR　　　　TE

　　T₁W　　　　90°　　　　200～350　　＜15

　　PDW　　30°～60°　　　　20～50　　　＜15

　　T₂W　　　＜20°　　　　200～350　　20～50

　　短T反转回复(inversionrecovery)是重要骨肌成像技术，消除脂 肪信号和抑制骨髓信号，增强T₁、T₂效果，对骨髓病变十分 敏感(Stark及Bradley，1992)。

　　在T₁W、PDW及T₂W影像上，不同的组织有不同信号特点:T₁W影 像中，脂肪、蛋白质含量高的液体、亚急性出血信号强，但 其它组织信号中等或弱。

　　T₂W影像中，大部分细胞病理改变及液体信号强，脂肪信号 弱。骨皮质、密厚的钙化及纤维组织、膝半月板、韧带、肌 腱、空气在所有的影像上信号低弱。骨髓有五种信号强度。

　　骨髓种类　　　脂肪(％)　　　T₁W像　　　　T₂W像

　　红骨髓　　　　　40　　　　　中等低　　　　中度

　　黄骨髓　　　　　80　　　　　　亮　　　　　　暗

　　瘤组织代替　　　近0　　　　　暗　　　　　　亮

　　放射后　　　　近100　　　　　很亮　　　　　暗

　　骨硬化　　　　近0　　　　　　暗　　　　　　暗

　　多平面成像是MRI的突出优点，只有螺旋式CT在一定程度上 能与之相比，它在冠状面及矢状面的长轴成像能测定病变部位 、范围和跳跃病灶。Mark(1997)根据MRI、术中冰冻切片、病理切 片、随诊3年的病例证明MRI能判断恶性骨肿瘤髓内范围和截除 平面(并考虑省去术中冰冻切片)。MRI的横断面成像能明确肿瘤 、骨、软组织、神经血管束的解剖关系，骨皮质破坏类型和 骨膜新骨形成，其突出缺点是不能准确的显示钙化的量及类型 (Gillespy等，1988)。

　　髓内范围最好用冠状或矢状面T₁W显示，而软组织侵犯用横 T₂W显示。骨肿瘤易与正常肌肉分界，因为肌肉有中等信号强度 。在膝关节,MRI评估肿瘤对十字韧带的侵犯比评估滑膜囊内病 变更准确(Schima等，1994)。

　　(五)超声检查:超声检查是可多次重复的非介入性方法，它 能有效地确定软组织肿瘤(实体性或囊性)、原发骨肿瘤的骨外 软组织肿块、骨膜反应骨及肿瘤与血管的关系。增加多普勒(D oppler)一些装置，还可测定肿瘤的血流及化疗后血流减少的程 度。

　　(六)转移病变的诊断

　　1.放射闪烁成像(核素扫描)：本法是扫描骨转移瘤及多发 骨肿瘤的首选方法，特别是早期X线平片不能发现的病灶(Hooper 等，1990)。它很敏感，能显示骨折、肿瘤和炎症，但特异性差 ，边缘不清晰。因此，它的诊断能力有限度，必须结合其他 检查所见。骨病变吸收核素基于两个因素，即骨对病变的反应 和修复。如无反应或修复即无吸收。核素吸收可与正常骨相 同或低于正常骨，后者称为“冷点(灶)”，如原发骨淋巴瘤、 白血病骨转移灶、Langerhans组织细胞增生、多发性骨髓瘤、退 行发育性肿瘤的骨转移(Greenfield，1990)。

　　骨扫描可用以评估化疗效果(Erlemann等，1990)，在系列扫描中正性反应表现为核素吸收减少 。然而，偶尔骨肿瘤坏死后，修复过程活跃吸收增多，可以误 诊为反应不良，称为突发现象(flare phenonmenon)。

　　核素扫描呈三相:(1)动脉相，注射核素后即显像；(2)静脉相 ，注射后1～2min显像；(3)迟延相，提示注射后2～3h骨吸收核 素情况。

　　核素扫描主要为两个目的:(1)发现肺部有无骨性或骨化转移 瘤，(2)化疗的随诊。然而，核素吸收的类型不代表肿瘤范围 ，因其有“假的”延伸反应，后者可因骨髓充血、髓内或骨膜 反应。核素也可存在于滑膜液内。溶骨性骨肉瘤可出现冷点( Rossleigh等，1987)。有时活跃吸收区中出现冷点，这是由于该点 的血供中断。肢体骨肿瘤以远的关节可有吸收增高，这是继发 的废用性骨质疏松引起的。

　　2.胸部X线平片及CT检查：中、高度恶性骨肿瘤均能转移至肺部。X线平片能发现直径1cm的 病变和肺解剖及功能状态。CT能显示小至2mm的病变，是评 估侵袭性骨肿瘤不可缺少的检查方法(Leston等，1996)。

　　二、临床化验

　　外周血液及免疫学化验对骨肿瘤的诊断价值有限。然而， 血沉可帮助鉴别感染与肿瘤，因前者血沉升高，后者多为正常 。必须注意，Ewing肉瘤、白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症， 血沉也可升高。

　　血清碱性磷酸酶(ALP)在半数的骨肉瘤患者中升高(Simon及Finn ，1993)，正常儿童生长发育期也可升高。因此，评估时要加以 分析。郭卫及Healey(1997)分析48例骨肉瘤碱性磷酸酶(ALP)、 骨钙素(osteocalcin,Oc)、骨结合素(osteonectin,On)的瘤组织mRNA表达 和血清含量，发现瘤组织ALP高表达与血清值平行。ALP高表达的 肿瘤更多的有转移。低ALP高Oc的多为成熟的成骨型骨肉瘤， 预后较好。Ewing肉瘤不表达ALP及Oc，因而它们是与小圆细胞型 骨肉瘤相鉴别的良好标记物。骨结合素存在于各种成骨性骨肉 瘤、其他肿瘤及正常血细胞中，所以不是骨肉瘤的可靠标记 物。

　　三、病理检查

　　病理检查的标本包括活体组织标本和手术标本，在骨肿瘤 学教材和医学期刊中反复强调活体组织标本采取的重要性，必 须由经治医生进行。

　　(一)活体组织检查

　　1.针吸法，针径0.6～0.8mm，Akerman等(1985)及White等(1988)报告 确诊率可达80％～90％。

　　2.Tru－cut(Baxter公司)套针采取法，此针包括14号针管，针芯 末端有缺口，抽出时可获取标本。Ball等(1990)报告成功率及诊 断率达96％，但Peabody及Simon(1996)报告确诊率为84％，13％不能确 诊，3％不能区分良、恶性。

　　3.环钻法(Craig，1956)，现已为针吸法代替。

　　针吸活体组织检查优点明显，但标本体积小、量少，也限 制它的采用。很多分化不良的胚胎性肿瘤，诊断需要做免疫组 化、免疫电镜、细胞遗传学、分子生物学检查，针吸标本达 不到要求。所以有些教学医院、研究机构，如Sloan－Kettering癌 症中心常规用切开活检。有些局部有恶性改变的肿瘤，针吸法 会漏取恶性部分而导致误诊，梭形细胞肉瘤细胞排列紧密， 有时难以吸出。

　　(二)骨肿瘤病理诊断的几个基本问题和一些进展:关于骨肿 瘤的病理诊断，本增刊中另有专论，本文仅就几个基本问题和 一些进展作一简介。

　　1.病理组织学诊断要分析下列问题:(1)区分正常、反应性及 瘤组织；(2)观察细胞的亲合状态，粘聚的如上皮细胞肿瘤，非 粘聚的有淋巴瘤；(3)分析肿瘤细胞核特点以区分良、恶性；( 4)分析不同组织，观察肿瘤的行为与性质，如骨样组织、软骨 样组织、梭形纤维细胞、血管、脂肪、上皮细胞以区分相应组 织的良、恶性肿瘤，细胞无区分并均匀分布的有Ewing肉瘤、淋 巴肉瘤。多向分化的有骨肉瘤、滑膜肉瘤。判断恶性度要根 据细胞构成、坏死范围、10个高倍镜视野中核有丝分裂数目和 核异型性。

　　2.免疫过氧化物酶(immunoperoxidase)技术:通过单克隆或多克隆抗体与此酶结合可染出肿瘤细胞产物，而识别细胞类型。染色是成组的进行，因为一个肿 瘤并非只有一个特异的标记物。

　　波形蛋白(vimentin)、细胞角蛋白(cytokeratin)、白细胞共同抗 原(leucocyte common antigen)，被用于区分间充质、上皮或造血组织起源的 肿瘤和判断它们在生长过程是否保存上述抗原。另一些染色有 助于细胞分类(表2)。

表2　免疫过氧化物酶技术测定的抗原

　　3.电镜诊断:电镜能显示细胞间的关系，包括细胞间连接(或 缺少它们)，如上皮细胞多有桥粒连接、细胞相互交错的突起 、基底板，是发现细胞类型的线索。胞浆中的微管、神经分泌 颗粒、突触小泡提示神经母细胞瘤或神经上皮瘤。粗及细纤 维、Z带或肌球蛋白(myosin)/核糖复合物见于横纹肌肉瘤。Ewing肉 瘤有糖原颗粒。Birbeck颗粒(特殊包膜包围的杆状或网球拍状包 涵物，中心有线状纵纹)是诊断Langerhans组织细胞增多症的重要 依据。免疫金标记技术，用放射性金标记相关的抗体能将需 要测定的抗原或细胞产物定位于某一细胞器内。

　　虽然骨、软骨、纤维细胞有其各自的超微结构，但相应的 肿瘤没有特异的诊断标准，需要结合光镜所见作出诊断。电镜 所见主要是细胞增殖活跃的表现，如核型大、核膜凹陷褶皱 ，核仁大、数量多等。

　　4.手术切除标本的病理学评估:现代医院病理科对骨肿瘤手 术切除标本有严格的处理评估常规。手术医生必须将标本标明 方向、边缘，并提出检查重点部分及边缘。大体标本照像后 切取病检组织块，其重要边缘要用墨水染色，然后固定。

　　骨肿瘤要在去除软组织后，摄普通像及X线片，按3～5mm间 距系列切骨块、摄像及X线片，然后固定，做组织学检查。化 疗患者要评估肿瘤细胞坏死率，病理科室应及时开展这项工作 ，以评价术前化疗效果。

　　5.细胞遗传学诊断:识别骨与软组织肿瘤(特别是分化不良的 肿瘤)的染色体异常，能帮助或证实诊断，如腺泡型横纹肌肉 瘤有2号、13号染色体特异易位。Ewing肉瘤及原始神经外胚瘤均 有11及22号染色体的易位。因此，这两种肿瘤可能在组织发生学上是同源的(Turc－Carel，1988)。同时， 它们有共同的治疗方案。其它肿瘤的染色体亦呈异常表现(表3)。

表3　肉瘤中染色体的变异

　　6.DNA指数:DNA指数是一组细胞DNA平均含量与正常细胞相比较 的数值。正常二倍体细胞的DNA指数是1。高于或低于1表示组织 中DNA含量异常，常称为DNA非整倍体(aneuploidy),与核型分析观察 的染色体数非整倍体有所区别。DNA非整倍体性不等于肿瘤的恶 性，因为良性肿瘤也有染色体的异常(Mandahl等，1993)。

　　DNA非整倍体更多见于高度恶性肿瘤(Zalupski等，1993)，并是 预测转移危险度的独立因素(Bauer,Kreicberg等，1991)。然而，横 纹肌肉瘤和神经母细胞则例外，高倍体肿瘤比二倍体的对化疗 反应好(Look等，1984及Shapiro等，1991)。

　　7.分子生物学检查:肿瘤的发生涉及许多途径(表4)。有些肿 瘤是由于抑癌基因的缺失，最为人知的是p53和Rb(视网膜母细 胞瘤)基因，它们两个有功能的等位基因的缺失或突变导致细 胞无限制地增殖。p53基因突变能在细胞内以及细胞间产生异常 蛋白，能用免疫组织化学方法测出。肿瘤的另一发生机制是 癌基因的激活而促进细胞增生，如ras基因家族。

表4　骨与软组织肿瘤的基因异常

　　有些肿瘤有能扩增的基因，神经母细胞瘤n－myc基因扩增提 示预后不佳。有几种肿瘤有基因扩增，都位于12号染色体的短 臂上(表4)。

　　肿瘤融合蛋白在染色体相应的易位断点处被发现，它使断 点两端的基因相融合。

　　多药物耐药基因和多药物耐药相关蛋白基因也被发现(Abe等 ，1994及Billson等，1994)，表达上述基因的肿瘤应早日改用其他 治疗方式。

　　外科分期

　　在临床评估、活体病理检查的基础上，治疗之前进行骨与 软组织肿瘤的外科分期。

　　外科分期系统是Enneking于1980年正式提出的，后为美国骨肌 肿瘤学会所接受。分期系统的目的在于:(1)按肿瘤局部复发、 远处转移的危险性分出层次级别；(2)将肿瘤分期与手术指征及 辅助治疗联系起来；(3)提供一种按分期比较不同的手术治疗 或非手术治疗效果的方法。这一系统反映出肿瘤生物学行为及 侵袭性程度，它结合临床、影像及组织学分级，解剖间室部 位和有无远处转移进行分期。根据分期制定手术计划。这是骨 肿瘤诊治重要进展之一。表5及表6概括了分期及手术治疗的内 容(Wolf及Enneking，1996)。

　　骨与软组织肿瘤治疗的进展

　　70年代以前，肢体原发恶性骨与软组织肿瘤的治疗以截肢 为主，也有局部切除保留肢体的尝试，如Halsted提出大块切除 的方法，但复发率高达50％，术后辅以局部放疗，也无明显效 果，5年生存率低于20％。事实证明，患者在初诊时，可有全 身播散，骨肉瘤及Ewing肉瘤常有肺转移，单纯外科治疗的骨肉 瘤患者80％死于该病因(Velez－Yanguas及Warrier，1996)，Ewing肉瘤初 诊时有肺转移者为20％～40％(Cannon，1997)。单纯的外科治疗，虽可短 期控制局部病灶，但不能解决远隔转移的问题。二次大战中为 准备化学战争，合成烷化剂氮芥，Lindskog(1942)将它用于治疗恶 性淋巴瘤，首次取得短暂缓解的疗效。1947年发现叶酸能恶化 白血病，由此出现了抗叶酸药物，1948年甲氨喋呤开始用于治 疗白血病。60年代肿瘤化疗有了新进展，使骨肿瘤在外科治疗 及放疗之外又有了化疗的手段。80年代在大剂量联合化疗的基 础上，开展肢体恶性骨肿瘤节段切除保留肢体的外科疗法。Simon(1991)总结保肢治疗文献资料，保肢手术局部复发率为5％～ 10％，生存率及局部复发率与截肢者相同，故保肢手术是可行的。

表5　良性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类

　　注:G包含临床、影像及病理参数的分级：G₀良性，G₁低恶度，G₂高恶度；T₀囊内，T₁肿瘤及反应带在间室内，T₂肿瘤扩散至间室外；M₀无转移，M₁有肺或骨远部转移

表6　恶性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类

　　注:Ⅰ期为低恶度，Ⅱ期为高恶度，Ⅲ期为有转移；A为局限 在间室内，B侵袭至间室外

　　1981年在美国召开首次国际保肢学术讨论会，1993年在意大 利举行第七次讨论会并成立国际保肢学会。至此恶性骨肿瘤诊 治以及研究进入了一个新时代。最近的一些进展概述如下:

　　一、化疗

　　1972年Jaffe等报告大剂量甲氨喋呤加四氢叶酸解救(HDMTX－CF) 的疗效，同年Cortes报告阿霉素(ADM)治疗转移性骨肉瘤有效。70 年代另一重大化疗进展是术前化疗，随后发展为新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，因为以前的化疗是作为术后辅助治疗用的 。Rosen(1973)、Jaffe(1975)作了很多研究，从此化疗不单纯是为提 高患者生存率，减少局部复发和转移率，同时也是为提高保肢 率。70年代末发现顺铂(DDP)治疗骨肉瘤有效，还能动脉注射， 因此成为治疗骨肉瘤三大主要药物之一。

　　Rosen进一步完善“新辅助化疗”概念，指出新辅助化疗， 并非[术前化疗＋手术＋术后化疗]的简单模式。它包含:经术前 化疗后，要注意疼痛的减轻，肿块缩小程度，影像学上是否 病灶边界变得清晰，骨硬化增多，新形成的肿瘤血管减少。他 的另一贡献是提出术前化疗后，将切除的肿瘤做病理分级。 化疗后肿瘤坏死率大于90％的患者，5年存活率可达80％～90％ ，而坏死率小于90％者则低于60％。因此，发现后一种情况应 调整术后化疗方案。目前Rosen(1996)采用T20方案，包括HDMTX，异 环磷酰胺(IFOS)，ADM加或不加DDP，在74％病例中瘤细胞坏死率达 100％。

　　近年形成的化疗新概念如下:(1)多药联合化疗以控制处于细 胞周期中各期的瘤细胞，消灭局部或远隔微小瘤灶，并减少 耐药细胞的出现；(2)使用患者可耐受的最大剂量强度的化疗以 保证疗效。剂量强度(dose intensity)是疗程中单位时间内化疗药 物剂量，以mg^．（m²）^－1．周^－1表示(Hryniuk，1988)；(3)新辅助 化疗(见上文)；(4)缓解化疗药物毒副作用；(5)耐药肿瘤的处理。

　　骨与软组织肿瘤的化疗方案基本已规范化。Leinerman(1991)应 用三肽磷脂乙醇胺(muramyl tripeptide－phosphatidyl Ethanolamine,MTP－PE )治疗复发性骨肿瘤的初步疗效。MTP－PE是新的免疫调节剂，能 激活单核巨噬细胞系，杀伤瘤细胞。美国儿童癌症研究组的C CG7921化疗方案中正在试用。

　　正规化的化疗，其失败原因主要是多药耐药的产生，其机 制包括:(1)减少药物输入细胞；(2)增加药物的代谢和泵出细胞 ；(3)增加DNA的修复；(4)多药耐药(MDR－1)基因产物的过度表达(De Vita V Jr，1989)。上述机制与p－170类膜蛋白有关(Shen等，1986 )。逆转耐药是解决多药耐药的关键。异博定(Verapamil)是一种钙 离子通道阻滞剂，体外实验能逆转多药耐药，但由于其心肌 毒性限制了用量。Pilot(1994)、Miniero(1994)在化疗中加用此药治疗 骨肉瘤有较好的效果。

　　美思纳(MESNA)与异环磷酰胺合用能预防后者引起的出血性膀 胱炎。人粒细胞集落刺激因子能刺激中性粒细胞增生并恢复 其吞噬、产生过氧化物、趋化性及抗体依赖细胞毒性等功能， 对缓解化疗的中性粒细胞减少很有效(Souza等，1986)。化疗中 呕吐可由药物本身引起,和刺激呕吐中枢或第四脑室底部的化 学受体触发带引起。近年发现5－羟色胺(5HT₃)及其受体起重要 作用(Biller及Sallan，1993)，5HT3的镇静性拮抗剂枢复宁(Zofran)是 良好的止吐剂。这些也是肿瘤化疗的重要进展。

　　附带提出意大利Baldini(1997)在国际保肢会议报告的Ewing肉瘤 治疗新设想。Ewing肉瘤家族(包括原始神经外胚层瘤)，有类胰 岛素生长因子受体介导的自分泌路(autocrzine circuit)并与此瘤发 生有关。苏拉明(suramine含萘酚尿素)能干扰上述受体与相应的 分泌结合。体内、体外实验证实能有效控制肿瘤生长。

　　以色列Meller(1997)在同一会议报告,应用高温隔离肢体灌注 重组肿瘤坏死因子(TNF－α)及马法蓝(melphalan)治疗30例高恶肢体 软组织肿瘤,11例反应良好，18例部分反应，29例能保肢。

　　二、放射治疗

　　放疗的技术、方法近20余年来有下列进展:

　　1.应用高能射线(能量在4～25MV之间)治疗，穿透力强，放 射线诱发骨肿瘤的发生率远低于以前低能射线的0.03％。放疗剂量主要是吸收剂量，过去以拉德(rad)为单位， 1980年国际上改用戈瑞(Gray)为单位。1Gy=100rad，1cGy =1rad。

　　2.快中子放疗:杀伤作用高，对细胞含氧量依赖性低，对细 胞周期中不同时期细胞的放射敏感差别小。与X线放疗相比， 局部控制骨肉瘤可由20％提高到55％，软骨肉瘤由33％提高到49 ％。国内已开始使用。

　　3.近距离照射:将放射源(¹⁹²铱)直接插植在肿瘤组织内进行 治疗。对肢体软组织肿瘤取得良好疗效(Habrand等，1991)。

　　Ewing肉瘤、骨淋巴瘤、软组织肉瘤对放疗敏感，放疗可作 为一线治疗或结合外科治疗及化疗。

　　关于Ewing肉瘤，曾有过对几个问题的争论:(1)外科治疗与放 疗效果孰优；(2)照射野局限于肿瘤部还是整个骨干；(3)术后是 否进行放疗。目前认为Ewing肉瘤20％位于骨盆，最难控制(Cannon，1997)。Delpine(1997)提出化疗6周手术切除比放疗、化疗好，手 术切除是决定性环节，放疗很难控制局部复发。Krajbich(1997)强 调手术达不到广泛切除，术后应加放疗。放疗后易出现病理 性骨折。

　　脊柱血管瘤、不能切除或切除不彻底的骨巨细胞瘤有放疗 的指征并有好的疗效。不能切除或拒绝截肢的骨肉瘤、切除 不彻底的骶部脊索瘤，高能X线照射45～60Gy能控制发展，缓解 症状。对骨肉瘤的肺转移，全肺照射20Gy/2周，肺转移瘤可减 少或缩小，增加切除机会，与单纯化疗或化疗加放疗组无差 别，并且避免了化疗反应(EORTC1978～1983研究组)。

　　三、外科手术治疗

　　骨肿瘤外科治疗目前已结合了骨关节外科、显微外科、胸 腹外科以及血管神经外科的方法和技术，在新辅助化疗的条件 下，有选择的做带瘤骨段切除和修复重建手术。Enneking(1983)， Simon及Springfield(1998)先后出版肌骨肿瘤外科专著，详细介绍了 原则与手术细节。

　　Campanacci(1996)指出肢体骨肉瘤现阶段约85％可保肢，10％需 截肢，5％可做旋转成形手术(股骨及胫骨近端病变)。修复重 建外科的发展主要有下列几个方面。

　　1.人工假体置换:包括股骨、肱骨全骨置换。膝部置换最多 ,磨损、松动、感染是主要并发症。胫骨上端假体,常因软组织 覆盖不足或坏死而失败。带蒂或游离肌皮瓣移植(如腓肠肌皮 瓣)是防止胫骨上端假体重建术后深部感染的最佳手段。

　　假体有定制式、可调式(为儿童应用，可定期调节长度)和 组合式(翻修时只更换某一部件)。Chao(赵以，1973，1989)倡导 假体异体骨复合重建，增加骨干长度以提高假体稳定性，并提 供肌肉附着面。现已较广泛使用于股骨上段。

　　2.植骨:异体骨仍在使用，但免疫性吸收排异、术后化疗时 愈合力低或骨折、关节软骨萎缩等问题，尚未解决。

　　Capanna等(1997)报告128例移植带血管腓骨，大部分为重建，29 例为抢救原植入的异体骨。其中78例结合异体骨，50例单纯移 植。结合异体骨者8％不愈合，但翻修时加自体骨均愈合。这 是一项重要进展。

　　3.骨转运(bone transport)即局部自体骨移植，Ilizarov1992年介绍 ，Lammens及Farby同年采用。以胫骨上端肿瘤为例，切除后自骨 干截相应长度骨段修复缺损,然后从残留骨干再截一骨段，并 按骨延长法穿针，用骨延长架固定,以1mm/d速度延长，直至与 转运后的截骨段骨干愈合。Yokogawa(1997)认为保肢治疗中,矫正肢 体短缩，骨延长法比可调式假体好。

　　4.功能性游离移植肌皮瓣。广泛切除肢体肿瘤常造成肌肉 神经(以及血管)缺损。日本Thasa(1997)报告25例游离肌皮瓣移植。 背阔肌20例，股部肌肉5例，23例同时吻合神经。10例为屈膝， 8例为伸膝，24例移植成功,22例肌电恢复并能收缩。除髋及大腿 外，肌力达4～5级。

　　5．旋转成形术。股骨中下段(以及上段)肿瘤节段切除后， 小腿旋转180°代替大腿，踝关节代替膝关节，术后装配小腿假 肢。Salzer(1974)首次采用成功，徐万鹏(1979)在国内做了首例。Winkelmann(1983)首先用于股骨上段肿瘤，随后系统的发展这一手术 治疗方法。

　　四、局部热疗及免疫治疗

　　80年代初期,解放军总医院及第四军医大学唐都医院开展了 局部热疗加手术切除治疗骨肉瘤，初步肯定了这一疗法的可 行性及有效性；探寻到热疗的适当温度及时限参数，设计并完 善了热疗装置；通过临床观察和动物实验发现局部热疗后机 体免疫功能增强，瘤体缩小，肺转移率降低，现正在总结经验 。

　　作为免疫治疗，对晚期骨肉瘤尝试过输入对黑色素瘤及肾 癌有效应的细胞因子激活的杀伤淋巴细胞（LAK）或肿瘤浸润淋 巴细胞（TIL），无明显效果。最近姜文学等研究了骨肉瘤特 异性细胞毒T淋巴细胞（OSS－CTL）的诱导及其抗肿瘤特性，发 现OSS－CTL明显抑制裸鼠皮下骨肉瘤的生长。骨肉瘤的免疫治疗 是重要研究课题，但距离临床应用还有相当的路程。本节资 料可参阅《中华骨科杂志》2000年第20卷第1期骨肉瘤专题论著。

　　参考文献

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　　6，Simon MA,Springfield D. Surgery for bone and soft－ tissue tumors. 1st ed. Philadelphia: Lippincott－ Raven

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(收稿日期:1999-05-05)