骨肿瘤保肢术后异体骨骨折的影响因素与治疗
中华骨科杂志 2000年第1期第20卷 综述
作者：黄长明 童星杰 杨立民
单位：361003 厦门，解放军第一七四医院骨科
自1942年Inclain报道建立骨库经验以来，随着异体骨免疫学研究的进展及现代冷藏技术的提高，大段同种异体骨移植逐渐应用于修复各种原因引起的大段骨缺损。尤其近20年来较成熟地应用于骨肿瘤保肢手术中，术后五年生存率达40％～70％，不仅与传统截肢手术相比无差异，而且保存了肢体的完整性和功能[1,2]。但临床长期随访结果发现其常发生异体骨骨折、感染、骨不连、肿瘤复发等并发症，影响保肢手术效果。尤其是异体骨骨折发生率高达16.6％～19％[3－5]。为此，本文着重阐述骨肿瘤保肢术后易发生异体骨骨折的因素、临床特点和治疗以及预防措施，以提高保肢手术的质量。
一、同种异体骨易发生骨折的因素
1.移植前的处理对异体骨生物力学及愈合能力的影响：目前临床上用于保肢术中修复大段骨缺损的异体骨有新鲜冷冻骨、冷冻干燥骨等形式，并常用γ射线照射消毒。通过处理的异体骨，其生物力学、与宿主的愈合能力受到不同程度的影响。Conrad等[6]对人松质骨进行冷冻干燥，冻干骨抗弯强度下降55％～90％，抗扭强度下降39％，重新水合24h后压缩强度下降89％，刚度下降33％，表明冷冻干燥骨重新水合反而会降低骨的强度和刚度。Hernigon等[7]应用25kGyγ射线照射异体骨，临床应用127例，经3年以上随访认为适当剂量照射不会影响临床效果及产生并发症。但大剂量γ射线照射（30～40kGy）可使骨胶原纤维网状结构遭到破坏，造成移植骨与宿主骨愈合不良[6]。
2.异体骨移植愈合过程的生物力学特征与骨折危险期：异体皮质骨植入后，早期由于尚未被吸收，移植骨仍可基本维持原有的力学强度，一旦血管长入和吸收开始后，其强度即逐渐降低。Enneking等[8]采用四环素荧光标记、X线摄片等技术，对人自体皮质骨移植的修复进行观察。结果发现，人皮质骨移植术后6～12个月内骨吸收占优势，骨强度最弱，一般至术后2年左右才逐渐恢复正常。Gouin等[9]对2例异体骨移植术后9、19个月的患者进行活检时发现，2例均有微小骨折（microfracture）发生，并认为这可能是异体骨愈合过程的一种特征。这也是临床上骨折易发生于术后6～18个月的原因。故将这个时期称为骨折易发生的危险期。
3.免疫学因素对异体骨愈合的影响：目前常用的处理方法均不能完全破坏异体骨的抗原性。免疫反应使异体骨周围炎症细胞浸润、再生血管变性和闭塞，造成骨诱导和骨传导作用减弱及广泛的骨吸收，引起骨延迟愈合、不愈合甚至骨折。Stevenson等[10]应用供体白细胞作为靶细胞，用51Cr标记的微量细胞毒性反应测定抗体反应。结果发现：MHC不匹配能激发特异性免疫反应，但在冷冻处理的异体骨中，这种抗移植的抗原抗体反应是瞬时的。Aho等[11]应用分裂素、刀豆素A和供体骨组织提取的抗原以诱导淋巴细胞增殖来介导细胞免疫反应，对18例2年内接受新鲜冷冻异体骨移植的骨肿瘤患者进行观察。结果发现：（1）18例中分裂素介导的淋巴细胞增殖反应正常，仅5/9患者显示很弱的抗移植物免疫反应。（2）异体骨移植术后5个月～5年的组织学标本显示无特异性免疫反应，并认为缓慢低速度的新骨修复与细胞介导的抗移植物免疫反应无关。（3)宿主与移植物结合部骨不连及X线所显示的骨关节变性、硬化与免疫反应无关，与Muscolo等[12]观点相同。由此可见，免疫反应对异体骨移植愈合的影响程度尚未完全明确。但有实验表明MHC相匹配，应用免疫抑制剂可促进骨愈合，提高骨的生物力学特性[13]。为此Mankin等[5]建议在骨库中建立供体基因网络，以增加MHC的匹配率。
4.内固定因素对异体骨愈合的影响：VanderGriend[14]对120例183处宿主与移植骨结合部愈合情况进行了研究，其中83处钢板固定，98处髓内固定，2处螺钉固定，结果100例（163处）愈合，10例（20处）不愈合（11％）。结果表明内固定方式对骨愈合无影响，但钢板内固定组术后异体骨骨折发生率明显增高（P＜0.0001）。20处不愈合中，18处与内固定选择及技术失误有关，认为稳定的固定有利于结合部骨愈合。15例发生骨折，主要与内固定应力集中与异体骨钻孔有关。Thompson等[15]对14例异体骨骨折再手术，13例在骨折及周围未见血管化征象，并认为骨折主要是应力集中所致。但术中要做到稳定内固定和避免应力集中相当不易，最近有学者[16]应用交锁钉、髓内钉加骨水泥固定异体骨，可明显减少骨折等并发症。尽管最好的内固定技术、材料不能保证异体骨愈合和避免术后并发症发生，一旦内固定出现问题，常导致保肢手术失败[14]。
5.化疗、放疗对异体骨愈合的影响：Burchardt等[17]在犬动物实验中观察到，阿霉素、氨甲喋呤等化疗药物可减少骨形成达60％。Zart等[18]在兔动物实验中证实，顺铂化疗后宿主与供体之间连接明显减慢。Thompson等[15]对16例异体骨骨折患者经多因素统计分析发现，应用钢板固定的同时，全身化疗易发生异体骨骨折。San等[19]对79例骨肿瘤保肢患者临床观察亦证实放疗、化疗后易发生异体骨骨不连和骨折。
除上述影响因素外，异体骨骨折发生还与术者经验、操作技术、术后康复护理等有密切关系[3,14，15]。
二、同种异体骨骨折的临床特点与治疗
1．临床特点：保肢术后异体骨骨折的发生率为16.6％～19％[3－5]，多见于术后6～100个月，高峰位于术后6～89101112131415161718192018个月，2年内发生率为53％以上，3年内所占比例超过70％[3]。术后是否存在宿主与供体结合部骨不连与骨折无关，但骨折发生后，受、供体结合部愈合率有所减低[3,14]。
2．分类：目前常用1990年Berrey等[3]制定的分类标准，即将骨折分为三型。Ⅰ型：不是由于感染、肿瘤复发而导致的迅速、几乎完全的移植骨溶解、病理性骨折。可能与少见的免疫反应有关。Ⅱ型：异体骨骨干骨折，多见于术后12～100个月，平均27.6个月，男性多见。主要与异体骨内固定方式和应力集中有关[15]。Ⅲ型：异体骨远端关节表面的骨折或溶解，发生时间较晚，平均31.6个月，女性多见。与异体骨远端再血管化时间晚，迟发免疫反应有关[3]。
3．治疗与疗效：治疗方案主要根据骨折类型决定，同时还要考虑到异体骨的条件、骨折部位、原有疾病和患者的意愿[3,14]。Ⅰ型骨折：小部分缺损可用自体髂骨植骨，大段缺损再次行异体骨移植[3]。Ⅱ型骨折：（1）骨干骨折移位不明显者可采用外固定[3]。Enneking等[20]从2例骨折后3、8个月获得的异体骨大体标本及组织学观察到，稳定外固定可以获得大量外骨痂生长，直至骨折愈合；（2）异体骨骨折移位皮质变薄者，行原有异体骨取出，植入新的异体骨，或重新内固定加自体髂骨或带血管的腓骨移植[3]；（3）当骨折合并感染时，要将异体骨及内固定物取出，植入复合有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯假体（antibioticimpregnatedpolymethymethacrylatespacer）[3]。Ⅲ型骨折：人工关节置换术[3]。
在肿瘤复发不列入统计的前提下，Berrey等[3]治疗保肢术后异体骨骨折43例，结果优良33例，占78.2％；未发生异体骨骨折组231例中，优良180例，占83.3％。Ortiz－cruz等[4]治疗18例异体骨骨折中，5例因骨不连、感染而导致截肢，占27.8％。因此可以看出，发生异体骨骨折而导致保肢失败原因常常是由于其并发症。
三、预防同种异体骨骨折的措施
1．合理选择异体骨的贮存方式、大小、长度，了解供体的年龄、性别、健康状况。特别是贮存方式要合理选择，现已研究表明各种处理方法中，以深低温冷冻及深低温冷冻干燥后保存的异体骨与宿主骨愈合能力最强。
2．注意骨折围危险期的处理：在移植骨的修复过程中，在骨吸收超过新骨形成的危险期时，对大段异体骨移植患者来讲，应该采取积极有效的保护措施，避免骨折发生。但由于患者的年龄、骨再生能力及移植骨的类型、大小等均有差异，目前尚难以判定骨折危险期出现的时间[10]。
3．控制免疫反应：注意供、受体MHC组织配型；恰当的供体骨处理，如制备时去除骨髓，同时冷冻及冷冻干燥处理均可降低异体骨抗原性[11]。
4．其他措施：合理选择坚强内固定，避免异体骨过多钻孔、禁止过早负重、正确指导患者功能锻炼，均可不同程度的减少异体骨骨折的发生[14－16]。
综上所述，骨肿瘤保肢术后异体骨骨折发生率虽然较高，但不象感染、肿瘤复发那样是灾难性的，常导致截肢、移植失败，而是可以通过有效的预防措施和治疗手段，保持肢体的连续性和功能。
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(收稿日期：1998-10-21)
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