“中间性”肿瘤细胞减灭术治疗晚期卵巢癌的临床意义

　　现代妇产科进展2000年第9卷第5期

祝洪澜　崔恒　魏丽惠　钱和年

　　摘　要　卵巢恶性肿瘤在女性生殖器癌瘤中的发生率居第3位，但死亡率居首位。临床试验证实肿瘤细胞减灭术能明确肿瘤分期，减缩癌瘤，增加化疗敏感性，改善营养状态及生活质量，提高5年生存率，是卵巢癌的基本治疗手段，但初诊时75%～80%的上皮性卵巢癌患者已属晚期，肿瘤大且多发生腹腔内多种组织器官广泛种植和远处转移，使手术难以进行或无法进行。对此类患者先进行2～4个疗程的化疗，再进行肿瘤细胞减灭术（“中间性”肿瘤细胞减灭术），可使原来无法手术的患者有可能进行手术和提高手术的彻底性，但能否增加术后化疗的耐药性，提高疗效，改善预后，已成为学者们关注的问题。“中间性”肿瘤细胞减灭术的临床意义尚存在争议。现对“中间性”肿瘤细胞减灭术的定义、历史发展、临床疗效和争论问题进行综述。

　　关键词：“中间性”肿瘤细胞减灭术；治疗；卵巢癌1　相关定义

　　卵巢癌具有特殊的生物学特性，因此与宫颈癌有标准的广泛、次广泛全子宫切除术不同，目前尚无标准术式。根据文献及我们的理解，将卵巢癌常用手术定义如下。

　　1.1　肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery）　尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤，若残余癌灶直径＜2cm，称为满意的肿瘤细胞减灭术（optima cytoreductive surgery）^［1］。

　　1.2　初次肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery）　化疗开始前，初次剖腹手术时，为明确肿瘤诊断和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。

　　1.3　中间性肿瘤细胞减灭术（interval cytoreductive surgery）　尚无明确定义，包括以下几种情况：(1)对某些晚期卵巢癌病灶估计手术难以切净，或有肺、肝等远处转移，先用几个疗程（不满6个疗程）化疗，再行肿瘤细胞减灭术^［2］;(2)初次手术时因病灶无法切除仅行开腹活检的患者，先用几个疗程化疗，再行肿瘤细胞减灭术^［2，3］。(3)对初次肿瘤细胞减灭术不满意或失败的患者（残余癌＞2cm）先行2～4个疗程化疗，再进行第2次肿瘤细胞减灭术^［4，5］。

　　我们认为,无论哪种情况，只要在肿瘤细胞减灭术前接受了较系统的化疗（6个疗程以下）再进行手术，均可称为“中间性”肿瘤细胞减灭术。当然，情况不同差异较大，例如，一些学者认为若先进行1～2个疗程的化疗，再进行肿瘤细胞减灭术，则称为先期化疗^［1］，因此其定义值得进一步商榷。

　　1.4　二次探查术（second look operation）　指经过满意的、成功的肿瘤细胞减灭术后1年内，又施行了至少6个疗程的化疗，通过临床物理检查或实验室检测均无肿瘤复发迹象而施行的再次剖腹探查术^［1］。

　　2 　历史发展

　　“中间性”肿瘤细胞减灭术最早出现于70年代，近20年来，关于此方面的报道不断增多。本文根据文献报道次序及特点，简要分期如下。

　　2.1 　早期（70年代初至80年代中期）　“中间性”肿瘤细胞减灭术刚出现，文献少，临床样本小、方法不统一，化疗药物以烷化剂为主。1970年Smith和Rutledge等提出这一治疗方案值得考虑^［6］。为了治疗因初次手术发现肿物无法切除仅行开腹活检的患者，Griffiths等^［7］于1972年提出“中间性”肿瘤细胞减灭术,虽然可提高肿瘤细胞减灭术的成功率，但患者的存活时间并未延长。1984年Vogl等^［8］、1985年kiltshaw等^［4］分别报道了他们对有大块残余癌患者行“中间性”肿瘤细胞减灭术的临床结果，前者持否定观点，后者持肯定观点。

　　2.2　中期（80年代中期至90年代初）　文献较多，临床样本增大，术前化疗次数通常限于4个疗程，试验方法为回顾性随机对照临床试验，化疗药物以铂类为主。1986年Wils等对24例行“中间性”肿瘤细胞减灭术的患者进行回顾性随机对照临床试验研究^［3］。他们的结论是满意的“中间性”肿瘤细胞减灭术生存率与初次手术就行满意的肿瘤细胞减灭术的生存率无明显差异，因此支持手术方案。1985年Neijt等^［9］的报道也支持Wils的结论。但1989年Lawton^［10］、　1991年Joseph等^［7］的报道则不支持此手术方案。

　　2.3　近期（90年代中期至今）　文献增多，出现前瞻性随机对照临床试验，争论较多，引起关注。1995年Burg等对“中间性”肿瘤细胞减灭术进行了大规模的前瞻性随机对照临床试验^［5］，他们的结论：“中间性”肿瘤细胞减灭术可明显提高晚期上皮性卵巢癌患者的2年生存率,成为支持“中间性”肿瘤细胞减灭术最有力的证据。1998年Vergote等^［2］的回顾性随机对照临床试验也支持Burg的观点。但1994年Redman等^［12］的研究则不支持此手术方案。此时期国内许多学者也对此进行了研究，1995年孟启等^［13］，1996年王韵琴等^［14］分别报道了他们的研究结果。

　　3　临床意义及疗效

　　3.1　临床意义　目前对晚期上皮性卵巢癌的首选治疗方案是肿瘤细胞减灭术加术后系统性化疗。满意的肿瘤细胞减灭术可以明确肿瘤分期，最大限度减缩癌瘤，并通过减少残余肿瘤发挥化疗杀伤癌细胞的作用，提高化疗敏感性，增加在骨髓抑制和其它毒性反应发生前减灭肿瘤的可能性。而且手术本身就可暂时阻断肿瘤的自然过程，改善患者营养状态及生活质量而有利于术后化疗的实施^［15］。但不幸的是，晚期患者大多肿瘤大，发生腹腔内多种组织器官广泛种植和远处转移，使手术难以进行或不能进行。但是，多数上皮性卵巢癌对化疗比较敏感，至少50%对化疗有良好反应^［15］。因此当肿瘤大，固定或存在肝、肺等远处转移以及大量胸腹水增加手术危险性时，进行“中间性”肿瘤细胞减灭术的临床意义有：(1)术前化疗可缩小肿瘤体积，松动肿瘤与正常组织的粘连，降低手术危险性，缩短手术时间；(2)术前化疗可消灭肝、肺等远处转移灶，降低肿瘤分期，增加手术可行性；(3)通过胸腹腔给药等化疗途径，可控制胸腹水，促进吸收，减少组织水肿，改善全身情况，提高手术耐受性，利于肿瘤细胞减灭术的实施和完成；(4)化疗后增加肿瘤细胞减灭术的实施率，使原来无法手术的患者受益，提高患者的生存率。

　　3.2　疗效　70～80年代，由于“中间性”肿瘤细胞减灭术的临床试验样本较小，及受试验方法和化疗药物的限制，其临床疗效不甚明显。进入90年代，随着新化疗药物的普遍应用和试验方法的改进，“中间性”肿瘤细胞减灭术的临床疗效引起学者们的关注。1995年Burg等^［5］在278例患者中对“中间性”肿瘤细胞减灭术进行了前瞻性随机对照临床试验，其中140例患者在接受了3个疗程的环磷酰胺和顺铂后进行手术治疗。与138例未进行手术的患者相比，手术组的疾病无进展期和总生存期比其非手术组明显延长（P=0.01）。前者的中位存活时间和2年生存率分别为26个月和56%，而后者分别为20个月及46%，经多因素分析，手术是独立的预后因素（P=0.012）。因此，他们认为，“中间性”肿瘤细胞减灭术能提高晚期上皮性卵巢癌患者的生存率，延长患者的生存时间。1998年Vergote等^［2］发表的文章也支持Burg的观点，他们在1989～1997年对75例晚期卵巢癌患者进行了“中间性”肿瘤细胞减灭术，其3年生存率为42%，与1980～1988年进行初次肿瘤细胞减灭术的112例可比病人（生存率为26%）相比，生存率明显增高（P=0.001）。当然，仍有学者对“中间性”肿瘤细胞减灭术能否提高晚期卵巢癌患者生存率持怀疑态度。例如，1994年Redman等报道^［12］，进行“中间性”肿瘤细胞减灭术的患者，与未进行手术的患者相比，其平均生存时间无明显差异（P=0.71）。90年代，国内学者也对这一方法进行了临床研究，并对化疗药物的给药途径做了新的尝试。章桂红等对48例Ⅲ期卵巢癌伴腹水的患者在手术前进行盆腔动脉化疗1～2个疗程，结果显示，用药后全部病例腹水完全消失，全身情况改善，组织水肿消退，肿瘤缩小或松动，能较彻底切除肿瘤病灶，手术成功率较高^［16］。孟启等对23例卵巢癌伴腹水的患者在手术前进行了卡铂腹腔灌注，经治疗后总有效率为66.6%，手术中吸出腹水量明显低于未治疗组(P＜0.05)，而术中失血量无明显增加(P＞0.05)。他们认为，对晚期卵巢癌并腹水的患者术前给予卡铂腹腔灌注可减少腹水形成，肿块松动，增加了彻底手术的机会^［13］。但上述国内研究无病例对照，能否列入“中间性”肿病细胞减灭术值得商榷。

　　分析国内外的文献可见“中间性”肿瘤细胞减灭术主要适用于:(1)影像学检查发现肿瘤大，估计手术难以切净，或有肺、肝等远处转移的晚期卵巢癌患者；(2)有胸水、腹水、一般状况较差的患者；(3)初次手术时因病灶无法切除仅行开腹活检的患者；(4)初次肿瘤细胞减灭术不满意或失败的患者；(5)能够承受多个疗程的化疗（肾功能较好，经济允许）。

　　4　争论问题

　　4.1　先用化疗对手术操作的影响　多数学者认为，3个疗程化疗后可使肿瘤体积缩小，周围粘连松解，有利于手术操作，增加肿瘤细胞减灭术的成功率^{［10，11］}。但也有个别学者认为，化疗2～3个疗程后肿瘤会有炎性反应，致使组织界限不清，操作更为困难^［17］。

　　4.2　“中间性”肿瘤细胞减灭术对治疗效果的影响　Burge等认为，“中间性”肿瘤细胞减灭术可以提高疗效、改善预后^［5］。Neijt^［9］、Wils^［3］、Vergote^［2］等的临床研究也支持这种观点。但Redman^［12］、Joseph^［11］等则认为，“中间性”肿瘤细胞减灭术虽然可提高手术的成功率，但患者的存活时间并未延长。

　　4.3　术前化疗后手术对术后化疗的影响　有的学者认为，术前化疗可增加肿瘤细胞的耐药性^［15］，有的学者则持相反意见^{［10，18］}。

　　4.4　术前化疗的疗程对手术的影响　有的学者认为，术前化疗3个疗程较理想，因卵巢癌患者化疗后出现临床反应多开始于3个疗程内^［6，18］，其毒副作用也最小。但有的学者认为，术前可只给1～2个疗程化疗，以免副反应不能缓解，贻误手术时机^［15］。

　　4.5　术前化疗途径　国外多经静脉给药，国内的临床试验多经腹腔或盆腔动脉插管给药。

　　4.6　“中间性”肿瘤细胞减灭术患者的选择　多数临床研究通过影像学（B超、CT），组织学活检等方法确定进行“中间性”肿瘤细胞减灭术的患者；而Vergote等则认为，应通过开腹探查来确定。

　　4.7　“中间性”肿瘤细胞减灭术的并发症　平均发病率为25%。常见并发症有伤口裂开或感染（9%），胃肠功能障碍（4%），围手术期病死率仅占1%^［6］。

　　祝洪澜(北京医科大学人民医院妇产科，100044)

　　崔恒(北京医科大学人民医院妇产科，100044)

　　魏丽惠(北京医科大学人民医院妇产科，100044)

　　钱和年(北京医科大学人民医院妇产科，100044)

　　参考文献

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