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肿瘤是机体在各种致瘤因子长期协同作用下发 生的基因水平突变与功能调控异常，导致局部组织 细胞增生所形成的新生物，是严重危害人类健康和 社会发展的疾病。2012 年全球恶性肿瘤新发病例 1409 万例，死亡人数达 820 万例 ［1 ］ 。而 2016 年全 国肿瘤登记中心收集的资料显示，2013 年中国恶 性肿瘤新发病例 368. 2 万例，恶性肿瘤发病率为 270. 59/10 万 ［2 ］ 。目前对于肿瘤发生发展的机理仍 有诸多疑问，其中肿瘤微环境在肿瘤的进展与转移 过程中起着重要作用 ［3 ］ 。研究证明，肿瘤微环境 形成的重要原因之一是细胞代谢的重新编程，其中 葡萄糖代谢又是最为关键一环 ［4 ］ 。肿瘤的异常增 生使人体葡萄糖的代谢产生了一系列适应性的改 变，有别于正常细胞能量代谢，这种代谢在为肿瘤 细胞提供大量能量的同时也产生了大量的副产物， 为肿瘤的进展提供了更加有利的微环境。 1 肿瘤糖代谢 无限增殖是肿瘤细胞自身代谢的特点，也是最 为致命的致病因素 ［5 ］ 。肿瘤细胞可以逃脱机体免 疫机制的监控，进行疯狂的自我复制和资源的掠 夺，从而造成了正常细胞包括免疫细胞因营养匮乏 而坏死。恶性增殖导致了肿瘤细胞需要大量的营养 供给，为此肿瘤对机体代谢进行了重新编辑加工。 其改变方式主要是加大葡萄糖的摄取、提高糖酵解 和核酸合成速率等。这种异常代谢方式的结果便是 产生了大量的代谢副产物，营造了一个有利于肿瘤 生长并遏制正常细胞生长的微环境。 1. 1 葡萄糖的摄取及其产物 正常细胞中葡萄糖是进行能量代谢最主要的原 料。肿瘤细胞为了保证自身能量储备而增加了葡萄 糖的摄取速率。正常情况下葡萄糖的羰基( - C = O) 可与蛋白质、氨基酸、脂质的氨基 ( - NH 2 ) 通过 共价键连接，形成薛夫碱。薛夫碱是一类极不稳定 的物质，存在时间短且易分解为原生成物，但是其 又具有聚合排列性 ［6 ］ 。供求平衡下，薛夫碱不会 大量堆积，但由于肿瘤细胞对葡萄糖的大量摄取导 致了薛夫碱的生成过量，进一步聚合形成阿马多利 碱。阿马多利碱具有相当的稳定性，且经过进一步 的重排、脱水、环化等过程最终会形成晚期糖基化 终末产物，伴随着这个转化过程，大量的自由基如 超氧离子、活性氧簇 ＲOS，及高活性羰基物质 ＲCS 如甲基乙二醛、乙二醛、3- 脱氧葡萄糖醛酮也随之 产生。无论是最后形成的晚期糖基化终末产物还是 其中间产物都可以对肿瘤的发展起到直接或间接的 促进作用。 1. 2 糖酵解及其产物 糖的分解代谢是大部分细胞获得能量的主要方 式。生物体中糖的氧化分解主要有 3 条途径: 糖的 无氧氧化、糖的有氧氧化和磷酸戊糖，糖酵解就是 其中的无氧氧化。除了成熟红细胞、神经细胞等特殊细胞，其他细胞不会进行大量的无氧氧化过程， 而缺氧状态会使肿瘤组织进行无氧糖酵解。现在已 经有充分的证据表明，与从有氧氧化中获得能量的 正常分化细胞相比，即使氧气充足，大部分快速发 展的肿瘤细胞还是主要依赖于糖酵解，这种现象被 称为 “Warburg 效应” ［7 ］ 。因此，作为肿瘤细胞能 量提供的主要途径，大量的糖酵解与癌症的发展和 转移密切相关，而糖酵解的产物除了生成二羰基 外，最多的就是乳酸的生成与堆积。 乳酸一般是运动过程中体内葡萄糖的代谢的中 间产物，当组织的能量无法通过有氧呼吸满足或在 组织无法获得足够的氧及无法快速处理氧的情况下 乳酸的含量会升高。在这种情况下丙酮酸无法及时 转换为乙酰辅酶 A 便开始堆积，进而脱氢生成乳 酸。研究表明，乳酸可以通过诱导转化生长因子 β 2 的表达，上调 CD86 免疫调节分子、上调细胞表 面整合素 αvβ3 和基质金属蛋白酶 2 的表达、分泌 及激活等多种途径促进肿瘤免疫逃逸 ［8 －9 ］ 。同时鉴 于乳酸在外伤愈合过程可以促进血管生成、加速伤 口愈合，有研究者认为，乳酸在肿瘤血管生成中可 能也产生重要影响 ［10 ］ 。此外，乳酸还可以改变人 体肿瘤细胞周围的 pH 值，为肿瘤生长塑造一个酸 性微环境，这种酸性微环境对正常组织细胞也有极 大的损害。 2 中医药干预肿瘤代谢的现状及存在的问题 肿瘤是多种复合因素造成的疾病，其发病机理 十分复杂，涉及内外环境双重因素。正是由于这种 复杂性使得人们需要从不同的角度寻求治疗的方 法。肿瘤微环境涉及肿瘤细胞、细胞外基质和间质 组织，是目前预防治疗肿瘤的一个热点 ［11 ］ 。目前 对于微环境的研究不断增多，而中医在认识肿瘤微 环境时可以化繁为简，将之概括为脏腑功能失调和 气血阴阳平衡状态的打破。中医学认为，肿瘤的形 成是机体的正气不足，邪气入侵的结果，正气虚伴 随着人体肿瘤的发生、发展、治疗及预后的全过 程。而又因为肿瘤作为特殊的病种，与中医 “毒 邪”的病理发展过程相似，故多数学者将肿瘤的 总病机归属于现代中医学 “癌毒”的范畴，并提 出了扶正解毒这一治疗原则。对于肿瘤微环境治疗 主要采用清热解毒、活血化瘀、化痰除湿、以毒攻 毒等治法，而对于正虚患者则以补益气血阴阳为 主。其主要干预机制有改善患者炎性微环境、酸性 微环境和低氧微环境，逆转免疫抑制，抑制肿瘤血 管生成，抑制细胞外基质降解等 ［12 ］ 。这些研究多 着重于微环境的具体指标而忽略了生成微环境的原 因。肿瘤的异常代谢是其中一个极其重要的原因， 其产生的副产物长久堆积、造成一系列的继发性反 应，影响了肿瘤的微环境。而微环境的生成又进一 步加剧了这种异常代谢进程。这种恶性循环为肿瘤 的发展转移提供了极大的便利条件，从中医角度而 言，代谢副产物可阻碍营养的输布、脏腑功能的正 常运行，影响了机体的阴阳平衡。 总之，目前中医药对于肿瘤微环境的干预已经 取得了十分显著的成果，但是鲜有对肿瘤微环境生 成原因的研究。如果仅从改善肿瘤微环境客观指标 入手，忽略了生成这个环境的来源，如同 “治标 不治本” ，甚至会引起肿瘤细胞的恶性反弹，这可 能是目前中医通过改善微环境治疗肿瘤效果受限的 重要原因之一。 3 应用中医药干预肿瘤代谢，重塑正常组织微环境 3. 1 健脾养胃纠正供需矛盾 总的来看，糖代谢异常实际上是肿瘤需要的大 量营养与供求不平衡之间的矛盾，这也造成了肿瘤 组织摄取其他正常组织的能量，而使机体其他细胞 ( 如抑癌细胞) 发育不良。调查显示，31% ～ 87% 的肿瘤患者存在不同程度的营养不良，15%的患者 在确诊肿瘤时有严重的非自主性体重下降 ［13 ］ 。因 此，要扭转这一状态首先要纠正营养。从中医角度 来说，与营养关系最为密切的为脾脏，脾化生营养 供给全身 ，《黄帝内经》中有 “脾为孤藏，中央土 以灌四旁 ”“四支皆禀气于胃，而不得至经，必因 于脾，乃得禀也”的论述。虽然中医只提及五脏 六腑、四肢百骸，但无论对于癌细胞还是正常细 胞，脾脏都是其能量来源。从临床表现来看，由于 肿瘤造成的恶病质以及各种治疗方式的影响，肿瘤 患者极易出现厌食、恶心呕吐、便秘或腹泻等消化 道症状 。《温病条辨》曰 : “厌食欲呕，脾胃两阳 败矣” ; 巢元方 《诸病源候论·脾胃诸病》云: “呕吐者，皆脾胃虚弱 ” ; 《黄帝内经》云 : “脾虚 则泄，胃虚则吐” 。可见因各种消化道症状而引发 的营养不良都与脾胃有着极大的关系。李占东 等 ［14 ］ 对晚期肿瘤患者的证型进行归纳后发现，前 3 位依次是脾气虚型、湿热蕴脾型、寒湿困脾型。 对于肿瘤患者的治疗首先要从脾胃入手 ，《格致余 论》曰 : “脾居坤静之德，而有乾健之运，故能使 心肺之阳降，肾肝之阴升，而成天地之交泰，是为无病之人” 。故运用健脾疗法，可以改善肿瘤患者 的营养状态。研究表明，健脾可使血浆总蛋白 ( TP) 、白蛋白 ( ALB) 、前白蛋白 ( PA) 表达升 高 ［15 ］ ，因此，运用健脾养胃疗法可以改善患者的 营养状态，改善正常细胞、免疫细胞的能量供给， 从而缓解营养供需矛盾。 3. 2 化瘀除痰去除副产物 辨证论治是中医学认识和治疗疾病的基本手段 和方法。肿瘤代谢所产生的副产物属中医 “微观 辨证”的范畴，而从其致病特点来看，代谢所产 生的副产物与中医的 “痰 ”“瘀”病理产物有诸多 相似之处。肿瘤属于人体的赘生物 ， 《丹溪心法》 曰 : “凡人身上、中、下有块者，多是痰” ; “癌瘤 者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而 成 ” ; “自气成积，自积成痰，痰夹瘀血，遂成窠 囊” 。可见肿瘤的本体就是一个痰浊凝结的病理产 物，其副产物自然也与痰相关。从生成上看，肿瘤 代谢所产生的副产物，无论是晚期糖基化终末产物 还是乳酸，其形成过程都是代谢失常而产生的废物 堆积，这与 “痰”的生成相类似。从致病特点来 看，痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶， 下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑皆 有，这与代谢副产物可以通过人体的血液、淋巴等 途径引起其他脏腑器官的功能失常影响全身相同。 而从其造成的病理结果来看，晚期糖基化终末产 物、自由基、羰基物质和乳酸均破坏了正常细胞的 生长生存条件，侵袭正常细胞，破坏了整体的平衡 状态，而 “痰”的产生也可以阻碍机体正常气血 的运行、造成机体阴阳平衡状态的失衡。研究发 现，痰与自由基有着极大的联系，痰湿类疾病的发 生与自由基多少存在着正相关性 ［16 ］ ，且自由基被 清除的时间、数量以及吸附于细胞壁上的时间和能 力、数量多少，都能反映出一个人体内 “痰浊” 的多少以及药物化痰降浊能力的高低 ［17 ］ 。化痰药 物可抑制脂质过氧化反应，调节自由基代谢 ［18 ］ 。 因此，通过化痰祛瘀的治法，可以去除肿瘤产生的 “痰” ，进而改善肿瘤局部细胞的状态，纠正由各种 代谢产物引起的缺氧、酸性、炎性微环境，以达到 遏制肿瘤细胞增殖，维护机体正常免疫功能的目的。 3. 3 联用引经药直达病灶 无论是西药还是传统的中药在面对肿瘤时都面 临一个重大问题，即如何使药物能精确作用于靶 位。近几年的肿瘤靶向药物凭借其有效性和高选择 性，在某些肿瘤的治疗中已经得到广泛应用。中药 归经是中药药性理论的重要组成部分，归经理论由 金元时期的著名医家张元素提出，其后的李东垣、 王好古继承和发扬了张元素学说。引经药最大的特 点便是有明显的药物作用趋向，可引导药物作用于 疾病的特定部位。因此，引经药的运用是解决这一 问题可以参考的思路。在引经药方面已经有学者研 究并有所建树，如鼻咽肿瘤用辛夷、苍耳子引经， 舌癌用入心经之莲子心引导，脑肿瘤则加用可强力 搜剔脑络之虫类药僵蚕、全蝎以引药入脑，肺癌用 桔梗、白果，乳腺癌用瓜蒌、山慈菇，胃癌用半枝 莲、白术 ［19 －20 ］ 。《医学读书记》曰 : “兵无向导则 不达贼境，药无引使则不通病所” 。因此，在治疗 时佐以引经药，将药效直达病所，不仅可以提高疗 效，还可以尽量降低驱邪类药物对人体正气的损伤。 通过健脾养胃药的调理可提高营养供给，改善 机体的供需平衡状况，通过祛痰化瘀药与引经药的 联用，可去除人体代谢产生的有害物质，这样的综 合治疗模式可以从源头重塑肿瘤赖以生存的微环 境，改善正常细胞的生长，提高机体的免疫力。总 之，以中医理论为基础，以肿瘤代谢为研究方向， 遵循整体与辨证相结合的思路来寻找治则和治法， 搭配合理的中药，可能是未来中医治疗肿瘤的一个 重要发展方向。 来源：中医杂志 作者：姜涛 唐军 吕媛琳 包素珍 魏自太 |
