高脂血症和冠心病

现代康复 1999年第12期第3卷 冠心病专题

作者：胡大一　魏妤

单位：首都医科大学心血管研究所，北京红十字朝阳医院心脏中心北京100020

关键词：高脂血症；冠心病

　　[摘要]预防和治疗冠心病仍是目前医疗实践中的一个重点。在冠心病的众多发病因素中，高脂血症与其关系最为密切。大量动物实验和流行病学调查都已证实高脂血症，特别是高胆固醇血症与冠心病的发病率及死亡率有明显的正相关关系，而通过饮食控制和采用他汀类降脂药物进行治疗、在冠心病的一级或二级预防中降低血浆胆固醇和低密度脂蛋白都可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，且使冠状动脉粥样斑块稳定或消退。理解高脂血症与冠心病之间的关系，对于更有效地预防和治疗冠心病是非常重要的。

　　[中图分类号]R589.2，R541.4

　　[文献标识码]A

　　[文章编号]1007－5496(1999)12－1438－05

Hyperlipemia and coronary heart disease

HU Da-yi,WEI Yu.

　　Angiocardiopathy Research Institute of the

　　Capital's Medical University,Beijing Red

　　Cross Chacyarg Hospital,Beijing 100020,China

　　[Abstract] The prevention and management of coronary heart disease(CHD) is a major focus of modern medical practice .There are many risk factors of CHD,hyperlipemia is the most risk one among them.It have been demonstrated by animal experiments and epidemiological investigations that hyperlipemia,especial hypercholesterolemia,was singnificently related with morbidity and mortality of CHD.However,lowering cholesterol and low density lipoprotein (LDL) could decrease morbidity and mortality of CHD and had atherosclerotic plaque stablized or regressed by controlling diet and using statin lipid-lowering drugs. So,to understand the relation of hyperlipemia with CHD is very important for preventing and managing CHD effec-tively.

　　[Key words] hyperlipemia;coronary heart disease

　　1962年Kannel等首次发表了Framingham地区进行的长达几十年大样本冠心病流行病学调查结果，表明高脂血症特别是高胆固醇血症和冠心病的发病率及死亡率呈明显的正相关。近20年来，大部分西方国家采取减少摄入胆固醇和脂肪的饮食方式，并且采用降脂药物进行大规模、多中心、长时期、随机双盲对照的大量临床试验，不论一级或二级预防降低血浆胆固醇及低蜜度脂蛋白都证明可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，且冠状动脉造影呈现动脉粥样斑块有消退的证据。随着分子生物学技术的发展，发现载脂蛋白以及脂蛋白受体也与动脉粥样硬化、冠心病有密切的关系，并成为一项新的研究领域。人们期望从对脂类代谢的全面了解中，找出动脉粥样硬化的病因及其发病机制，为预防、诊断及治疗动脉粥样硬化提供更有效的手段。

　　1　血脂异常与冠心病

　　许多流行病学资料表明，血脂异常能引起冠心病（CHD）。首先肯定血清胆固醇水平和冠心病呈正相关。Framingham等心脏研究的前瞻性研究均揭示总胆固醇（TC）水平在2～5.72mmol/L时，冠心病的发病率相对稳定，但当超过此水平时，发生冠心病的危险性随TC的升高而增加。多因素干预试验（MRFIT）对356222名35～37岁男性随访6年的结果表明：血浆TC的浓度与CHD的死亡率及危险度呈正相关，如TC水平为5.2mmol/L相对危险为1.0；TC值在3.9mmol/L相对危险为0.7；TC值在6.5mmol/L时危险加倍；TC水平在7.8mmol/L时，冠心病的发病危险再加倍。总之，目前世界上普遍认为，血清中TC愈高，CHD的患病率愈高。多项临床降低胆固醇的试验也证明，随着胆固醇水平的下降，动脉造影显示粥样斑块发生“退缩”，且临床上急性缺血、心肌梗塞的发病率也下降。

　　血清甘油三酯（TG）与CHD的关系，学术界一直有争议。但在1987年“Stockhom”前瞻性研究发现空腹TG水平增高是男、女心肌梗塞的“独立”危险因子。TG对冠心病的危险性是与HDL和LDL的水平有较强的协同作用。当HDL降低、LDL升高时，发生冠心病的危险取决于TG的水平。1985年美国国立卫生研究所提出：TG在2.8mmol/L为正常；在2.8～5.6mmol/L为临界值；＞5.6mmol/L为高甘油三酯血症，且往往伴有VLDL的升高。目前认为高水平TG致冠心病的主要机理是：(1)大部分空腹TG是与VLDL一起循环，而一些VLDL微粒易被巨噬细胞和内皮细胞吞噬，直接参与动脉粥样硬化的形成；(2)血液中TG水平高时，凝血因子XⅡ和X的活性增高，在某种程度上促使冠状动脉内血栓形成；(3)富含TG的颗粒可影响HDL代谢和功能，TG水平高的患者其内源性TG合成增加可能触发TC和载脂蛋白由HDL向VLDL转移增加，引起脂质和载脂蛋白的分布异常；(4)TG水平高时LDL和HDL颗粒缩小，LDL变小，其致粥样硬化作用变强；小而密HDL从血流清除较快，故将胆固醇从周围组织转运到肝内的保护作用减弱。

　　低密度脂蛋白（LDL）是胆固醇含量最高的脂蛋白，亦为预示冠心病发生的主要危险因素。LDL按其不同密度和大小分为3个亚型：颗粒较小，密度较大接近1.06，称为小、密LDL（smalldenseLDL）；颗粒较大，密度较小接近1.02，称为大、轻LDL（largebuoyantLDL）；介乎二者之间的亚组分为中间LDL。近来研究提示小、密LDL在动脉粥样硬化中起着主要的作用。多项临床研究发现小、密LDL水平高者冠心病的发病率及发生心肌梗塞的危险性均较对照组明显增高，而当小、密LDL水平通过药物治疗降低后，经冠脉造影检查病变消退最为明显，临床前瞻性的研究也表明小、密LDL是冠心病的危险因子。目前认为小、密LDL致动脉粥样硬化的机制主要为：(1)小、密LDL不易被受体识别和清除，故在血浆内停留较长；(2)颗粒小，易于通过动脉壁内皮细胞进入内皮下间隙；(3)易被氧化及被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞。因此小、密LDL具有高度致动脉粥样硬化作用。高密度脂蛋白（HDL）是唯一的与冠心病（CoronaryHeartDisease,CHD）的发生呈负关联的脂蛋白，对CHD的发生具有保护作用。近来的研究认为HDL分有三个亚组即HDL₁、HDL₂及HDL₃，正常人血浆中的主要成人是HDL₃和HDL₂，尤其是HDL₂对CHD的预测意义更加重要，其敏感性比HDL约高1.5倍，HDL2含量降低不仅见于CHD患者而且也常见于非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病患者（此类病人总的HDL可能正常甚或更高）。目前认为LDL-C/HDL-C、HDL₂-C/HDL-C、HDL₂-C/HDL₃-C这三种脂蛋白的比值水平对CHD更具有临床应用价值，努力使脂蛋白比值保持正常状态对冠心病的预防及治疗起积极作用。

　　载脂蛋白（apo）是脂蛋白的蛋白部分，目前对一些apo在各种脂蛋白中的分布、分子量、合成场所、血浆浓度及某些功能已有了一定的了解。血浆脂质代谢异常，实际上就是构成脂蛋白部分的载脂蛋白的代谢异常而非脂质本身，载脂蛋白比血脂能更好地预测CHD，因为在脂蛋白中蛋白质部分（apo）唯一明确的生化标志，它们与动脉粥样硬化的关系远较脂质大。apoAI是HDL最主要的组成蛋白质，而apoB₁₀₀是LDL的主要载脂蛋白。大量的流行病学考察和临床研究表明：apoAI的水平和CHD的患病率呈负相关，而apoB₁₀₀与CHD的患病率呈正相关。临床对CHD患者研究发现血清中apoAI水平降低，apoB₁₀₀水平升高；apoAI与TC、LDL-C呈负相关，apoB₁₀₀₀与HDL-C亦呈负相关；apoAI与HDL-C呈正相关，apoB₁₀₀₀与TC、LDL-C呈正相关。冠心病患者的血清中apoAI、apoAI/apoB₁₀₀愈低，apoB₁₀₀₀、apoB₁₀₀/apoAI愈高，冠脉病变程度就愈重。表明apoA_I、apoB₁₀₀及它们的比值比其它血脂更敏感和优越。目前国内外资料均表明apoB₁₀₀₀/apoAI比值还是预测冠心病患者子女成年后发生CHD危险性的较好指标。

　　越来越多的证据表明Lp(a)是CHD发生的一种独立危险因素。Dahlem的最近研究发现人群中Lp(a)水平＞30mg/dl患CHD的危险性是小于此值人群的1.75倍，同时发现这些Lp(a)水平＞30mg/dl的人动脉血管造影，冠状动脉的评分等级增加58％。在我国的二项研究中，Lp(a)＞250mg/dlCHD的发病率明显高于Lp(a)正常组。阜外医院的报道，CHD各种临床类型的Lp(a)均显著高于正常组，心肌梗塞患者中在急性期高于陈旧性者；在心绞痛患者中，劳力型高于自发型。Lp(a)的水平还与冠状动脉的狭窄程度明显相关，血清中Lp(a)浓度越高，冠脉狭窄的积分越高，即冠脉的病变程度越重。可见Lp(a)不但系不依赖血脂的CHD独立危险因素，而且在一定程度上还是动脉粥样硬化程度的预报因子。

　　2　医学循证

　　大规模的流行病学研究确证了冠心病死亡率和血浆胆固醇水平存在直接关系。自80年代以来，欧美国家不断地进行大规模、多中心、随机双盲前瞻性临床研究，目的是观察降低胆固醇水平对动脉粥样硬化的发展、冠心病缺血事件、中风的发生、降低总死亡率以及改善生存质量有何有益的作用。

　　2.1　一级预防试验　1995年公布的西苏格兰冠心病预防研究

　　（West of Scotland Coronary Prevention Study）是一个冠心病一级预防试验。6595名无冠心

　　病但有中度高胆固醇血症（LDL-C≥4.0≤6.0mmol/L）的男性服用普伐他汀（pravastatin）40mg/天和安慰剂，随访5年，结果显示普伐他汀可降低胆固醇水平20％及LDL_C水平26％，降低冠状动脉事件（非致死性心梗和死亡）31％，降低冠心病的死亡率33％，使总死亡率降低22％，研究结果表明高胆固醇血症的对象不论基线血脂如何，若不降低总胆固醇及LDL-C水平，冠心病事件发生的危险不会减少，服用普伐他汀使LDL水平下降24％的范围内，已足够产生充分的益处。

　　2.2　二级预防试验

　　2.2.1　北欧辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S）这是首个他汀类用于二级预防的随机、双盲、安慰剂对照大型临床研究，对4444名具有心肌梗塞和/或心绞痛的男性或女性对象总胆固醇水平在轻～中度（5.5～8.0mmol/L）分别给予辛伐他汀20～40mg/天或安慰剂治疗，以达到总胆固醇为3.0～5.2mmol/L的目标水平，平均随访5.4年，结果显示辛伐他汀可使总胆固醇、LDL_C分别下降25％和35％，升高HDL-C8％，同时降低冠心病死亡（-42％）和总死亡（-30％）的危险性，服用辛伐汀使生活质量更佳，表现在可分别降低中风、间歇性跛行、心绞痛、心肌梗塞、PTCA/CABG及因冠心病住院的发生率28％、38％、26％、37％、37％及34％。

　　2.2.2　CARE研究胆固醇和心肌梗塞后再发事件研究（Cholesterol and Recurrent Event Trial,CARE）的目的是明确只具有平均血清胆固醇水平的冠心病病人，降低胆固醇对冠心病事件的影响，这个问题很重要，因为一部分冠心病病人的胆固醇水平象普通人一样处于平均水平。这是一项为期5年的双盲、随机及安慰剂对照的前瞻性临床研究，共入选4159位具有心肌梗塞病史，血清总胆固醇＜6.24mmol/L(平均5.60mmol/L)，LDL_C在3.14～4.61mmol/L。之间（平均3.61mmol/L），病人分别给予普伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，研究基本评价终点为致死性冠心病事件或非致死性心肌梗塞，结果显示普伐他汀可使致死性冠心病和非致死性心肌梗塞的危险性下降24％，使需要PTCA/CABG的危险性下降了27％，当LDL的基础水平2.28mmol/L，普伐他汀与安慰剂相比对冠心病事件无影响，该试验表明对心梗后病人进行降低胆固醇治疗，能显著减少心血管病事件的发生，这表明对血清胆固醇处于平均水平的心梗病人（这人群包括了大多数的心梗存活者）进行降脂治疗可显著减少冠心病事件发生率，更表明了降胆固醇的重要性。

　　2.2.3　LIPID研究　普伐他汀对缺血疾病长期干预研究（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Study）也是一项双盲、随机、安慰剂对照及多中心的临床研究，并设定中风为评价终点之一，历时5年，共有9014例既往有心肌梗塞或心绞痛病史的病人入选，血胆固醇水平为4.03～7.04mmol/L，服用普伐他汀40mg/d，为正常血胆固醇冠心病人群进行的规模最大历时最久的冠心病二级预防临床研究，结果显示心肌梗塞复发降低29％，冠心病死亡率和总死亡率分别降低24％和23％，中风降低20％，其意义同CARE研究。

　　2.2.4　斑块消褪试验　为了进一步明确降低胆固醇改善临床预后的机制，欧美国家先后进行了几项动脉粥样斑块消褪试验，这些试验的目的都是通过冠状动脉造影观察，降低胆固醇水平对动脉粥样斑块消褪有何影响。

　　这些试验包括有LCAS（Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study）应用普伐他汀20mg，2次/d，服用10周；MAAS（Multicentre Anti-AtheromaStudy）应用辛伐他汀20mg/d，随访4年；REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）和PLACⅠ和Ⅱ（Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in Coronary(Carotid）Arteries)这三项试验均应用普伐他汀20～40mg/d，以上研究结果都显示他汀类药物在降低血脂的同时可减缓冠状动脉粥样硬化的扩散和局灶性病变的发展，使粥样斑块褪缩，血管腔径变大，这些试验结果表明降低血中致动脉粥样硬化的脂蛋白能减缓动脉粥样硬化的进程，减少心血管事件的发生，改善生存预后。

　　3　高脂血症的诊断与治疗

　　3.1　高脂血症诊断标准　最近我国血脂异常防治对策研究组根据国际大规模临床试验结果结合我国的具体情况提出血脂异常防治建议及治疗标准值及治疗目标值（见表1）

表1　高脂血症患者的开始治疗标准值及治疗目标值

　　3.2　高脂血症治疗步骤（1）血脂异常对象的检出；（2）判断血脂水平及类型；（3）根据临床上是否有冠心病或其他部位动脉粥样硬化疾病及有无危险因素，结合血脂水平，全面评价，决定治疗措施及血脂的目标水平；（4）分清原发性或继发性高脂血症，属后者则诊治其原发病；（5）决定饮食治疗和生活方式调节的方法并给予指导；（6）决定是否需要药物治疗及药物选择；（7）防治进程的监测。

　　3.3　高脂血症的治疗原则　（1）高脂血症治疗用于冠心病的预防时，若对象为临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者，属于一级预防，对象为已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防。（2）区别一级与二级预防并根据对象有无其他危险因素及血脂水平分层防治。（3）以饮食治疗为基础，根据病情、危险因素、血脂水平决定是否开始药物治疗。

　　3.4　饮食治疗　适用于预防和治疗对象，总的原则是减少膳食中的胆固醇及饱和脂肪酸含量，增加多不饱和脂肪酸的比例，其有降低血清胆固醇及抗动脉粥样硬化的作用如：红花油、葵花子油、豆油和玉米油等。乳糜微粒血症的病人，必须严格限制外源性脂肪的摄入。极低密度脂蛋白的增高，主要是内源性甘油三酯增多，要限制总热量，减轻体重，减少糖类的摄入，减少饮酒或戒烈性酒。饮食治疗对降低低密度脂蛋白有一定作用，但体内的胆固醇主要是靠自身合成的，以LDL增高为主的Ⅱ型患者单靠饮食治疗难以回到正常。

　　3.5　药物治疗　较严重的异常脂蛋白血症，经饮食治疗效果不理想时，应给予药物治疗。关于药物治疗，应选择有效而毒副作用小的药物。目前血脂调整药物种类繁多，作用途径及机理也很不相同，归纳起来大致可分为：（1）阻断胆汁酸的肝肠循环；（2）抑制VLDL和LDL的合成；（3）促进LDL的降解；（4）抑制内源性胆固醇的合成。有些药物可同时具有几个作用途径，有些药物的作用机理尚不完全清楚。现多依药物的理化性质进行分类和介绍。

　　3.5.1　阴离子交换树脂　此类药物主要是阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向胆汁酸的转化，增加机体对胆固醇的排泄，使血浆胆固醇水平降低。此类药物主要有消胆铵（Cholestyramine）、降胆宁（Colestipol）等。消胆铵主要用于高胆固醇血症，它还可以增加肝细胞表面LDL受体的合成，促进肝细胞对LDL的摄取，其结果是血浆LDL-C下降。长期服用可降低CHD的发病率和死亡率。每日16～36g分服，3次/d，进餐时服，服药期间及时补充脂溶性维生素。

　　3.5.2　烟酸及其衍生物　此类药物的作用机理是抑制脂肪组织细胞的脂解酶活性，血液中的游离脂肪酸水平降低，供肝脏合成甘油三酯的原料减少，降低了VLDL的合成，继而也降低了其转化产物LDL的水平。烟酸还可抑制机体胆固醇合成的限速酶——HMG_CoA还原酶的活性，使内源性胆固醇合成减少。同时烟酸能增加组织胆固醇的转运，使HDL_C水平升高。

　　烟酸的治疗剂量为3～6g/d，分3次服用。烟酸的主要副作用是皮肤潮红、胃肠不适。因它能降低糖耐量，使血中尿酸增加并影响肝功能，所以糖尿病、痛风及肝功能不全者禁用。现已研制了一系列的烟酸衍生物，如阿西莫司、烟酸果糖酯、烟酸戊四醇酯等，这些衍生物调整血脂的作用增强，副作用相对降低。

　　3.5.3　苯氧乙酸类（贝丁酸类）此类药物的作用机理尚不完全清楚，它可能抑制脂肪组织的脂解，也能刺激脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，使血浆中游离脂肪酸减少，肝脏VLDL的合成与分泌降低；此外它可能促进肝细胞LDL受体活性，使LDL代谢加速，因此它能降低血浆胆固醇和甘油三酯，以降低甘油三酯为主。近十余年来，相继开发出许多苯氧乙酸类药物，如苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、吉非罗齐（gemfilrozil,亦名诺衡，Lopid洁脂）及立平脂（lipanthy）。据美国心脏病学会杂志、美国医学会杂志及英国药物杂志等报道，立平脂能使TC、TG、LDL、VLDL及apoB下降，同时还可增加HDL和apoAI。此药副作用小，病人易于耐受，特别适用于Ⅱ型和Ⅳ型高脂血症病人长期服用。

　　3.5.4　HMG_CoA还原酶抑制剂（他汀类）机体胆固醇主要来源于体内的自身合成，HMG-CoA还原酶（3_羟_3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）是机体组织合成胆固醇的限速酶。HMG_CoA还原酶抑制剂具有与HMG_CoA还原酶类似的结构，可强有力地竞争性抑制此酶的活性，有效地降低内源性胆固醇的合成；并代偿性促进肝脏等细胞LDL受体的合成，增加对血浆LDL的摄取，从而降低血浆胆固醇水平。目前临床观察发现胆固醇血症合并高甘油三酯血症的患者给予大剂量的他汀类药物可同时降低胆固醇和甘油三酯。

　　他汀类药物在大规模临床试验中显著降低心血管事件的发生率，降低死亡率，改善患者预后，目前认为不能完全由降低胆固醇这一作用来解释，他汀类药物对临床事件的有益作用可能涉及改变内皮功能，炎症反应，斑块稳定和血栓形成等非降脂机制，实验动物模型提示他汀类药物可能通过巨噬细胞和胆固醇酯含量减少及胶原含量和平滑肌细胞的增加来促进斑块稳定；他汀类药物抑制血小板聚集和纤溶机制之间的有益平衡，从而减少由斑块破裂导致的血栓形成。目前在我国常用的他汀类药物有：普伐他汀（pravastatin）10～40mg,每晚一次口服；辛伐他汀(simivastatin10～40mg,每晚一次口服)；氟伐他汀（fluvastatin）10～40mg,每晚一次口服；洛伐他汀（lovastatin）10～80mg,每晚一次口服。

　　3.6　血浆净化疗法　此方法是把患者血浆经过体外特殊处理再回输患者。对于顽固的异常脂蛋白血症，特别是纯合子型家族性高胆固醇血症，可考虑实行血浆净化疗法。即每周一次，每次2～2.5L。此法费用昂贵及需要反复不断进行，故尚未推广。

　　3.7　手术治疗　手术治疗主要用于纯合子型家族性高胆固醇血症，这类患者药物治疗效果多不理想。手术治疗目前主要有三种：(1)部分回肠末端切除；(2)门腔静脉分流吻合；(3)肝脏移植。纯合子型家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传性疾病，关键是如何通过婚前咨询和孕期检查，减少和杜绝纯合子患儿的出生。作者简介：胡大一(1946－)，河南人，男，心脏中心主任、心内科主任、博士生导师。中国心脏起搏与电生理学会常务副主任委员、中华医学会心血管疾病分会副主任委员，《中国介入心脏病学》杂志，《中国中级医刊》等杂志副主编。研究方向：心脏起搏与电生理和介入心脏病学。

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[收稿日期]1999－07－12