纤维支气管镜在支气管哮喘中的应用

中国内镜杂志 2000年第2期第6卷 综述

作者：倪健　董竞成

单位：上海医科大学附属华山医院　上海 200040

　　1897年Killian首次将硬质支气管镜应用于临床；1964年池田茂率先将纤维支气管镜用于某些呼吸系统疾病的诊治及研究工作，从而大大提高了支气管镜的临床使用率。30多年来，支气管镜检查及其相关技术(包括支气管内膜活检、支气管肺泡灌洗、经支气管肺活检、刷检等)在肺癌、肺部感染性疾病、间质性肺病中应用广泛，直到近些年，才逐渐用于支气管哮喘(以下简称哮喘)。

　　1　哮喘患者应用的安全性

　　Fulkerson^［1］曾指出支气管镜检的应用指征为气管、支气管内异物、急性肺叶塌陷、气管内插管困难、咯血等，并将哮喘作为支气管镜检的禁忌证之一，认为气道高反应性(Bronchial hyperreactivity,BHR)的存在可能导致镜检后毛细血管床灌注压的增高而出现大出血。但近几年大量研究已证实^［2］：大多数稳定期哮喘患者，包括重症哮喘稳定期在给予支气管扩张剂和抑分泌预处理后都能良好耐受镜检。虽然多数患者出现气道平滑肌痉挛，在镜检后吸入支扩剂即可逆转。有试验表明^［3］，哮喘患者的最大呼气流率(PEFR)在镜检和肺泡灌洗后平均下降23%，但与非哮喘者相比无统计学差异，且镜检后2周PEFR监测未提示迟发反应，故推测PEFR的下降是由于镇静剂而非支气管痉挛的作用。镜检时哮喘患者可出现第1秒用力呼气容量(FEV₁)和氧饱和度(SaO₂)下降，但无明显临床后遗症，亦无气道反应性的改变。因而可以用SaO₂作为确保病人安全和终止检查的指标，以保证支气管镜检在哮喘患者中使用的安全性。

　　2　在哮喘治疗上的应用

　　现代对哮喘的深入研究，已经找一些可控制其发作及发展的有效方法，如急性发作时支气管扩张剂、激素等和缓解期色甘酸钠等的使用，而支气管镜检作为一种侵入性的手段尚不能被大多数病人接受。罗雅玲等^［4］对缓解期的哮喘患者行类固醇支气管肺泡灌洗，取得了良好效果，患者肺功能明显改善，同时避免了口服及吸入激素产生的全身和口咽部副作用，并使药物在气道内广泛、均匀地分布，但方法复杂，难以普及。因此目前纤维支气管镜在哮喘治疗中主要用于常规治疗无效且伴有严重粘液栓的患者。

　　因哮喘炎症反应影响气道纤毛运输系统的正常功能，过敏反应又导致粘液腺大量分泌及粘液成份改变，再则过度通气会丧失大量水分，气道中尤其是小气道易于形成粘液栓，致使气流阻塞，产生肺不张，甚至窒息，此时常规治疗和机械通气可能加重病情。

　　经支气管镜给予溶解粘液栓等治疗后，气道压力、气体交换、气压伤迅速缓解，表明粘液栓而非逐渐加重的支气管痉挛和炎症是进行性气流阻塞的首要原因。故常规治疗加局麻下支气管吸引可解除哮喘持续状态患者的肺不张，缓解症状。国内亦有类似报导^［5］，认为经支气管镜行灌洗不仅可清除粘液栓，还可清除气道内炎症细胞、介质及可能存在的过敏源，因此是治疗哮喘大发作合并粘液栓阻塞的最有效手段，及时行纤维支气管镜可能减少难治性哮喘对机械通气的需求。

　　3　在哮喘诊断上的应用

　　目前普遍认为支气管镜检及其相关技术对哮喘不具有诊断意义。有人曾指出经支气管镜可直视BHR的表现，如粘膜增厚或水肿、气道中小痰块的存在、局部充血等，且这些表现随哮喘症状加剧、疾病程度加重而明显。同时结合支气管肺泡灌洗，经支气管镜滴注盐水产生节段性的气道狭窄与否可提供BHR的诊断。但气道存在BHR并不等同于哮喘，且上述炎症表现并无特异性，因此以此为诊断依据尚不能成立。

　　4　在哮喘临床研究中的应用

　　在对哮喘的研究中，人们发现哮喘患者外周血和肺组织中炎症细胞活性不一致，特别是轻～中度哮喘，可能由于血液稀释，血中细胞活化水平和可溶性介质的变化不能反映肺中的真实情况，从而使支气管镜检作为哮喘临床研究、特别是发病学和评价抗哮喘药物疗效的研究工具得到广泛关注^［2］。

　　4.1　对哮喘发病学的研究

　　对支气管肺泡灌洗和气道内活检标本进行比较，可发现两者中炎性细胞的数量和活性存在明显差异^［2］。如在支气管肺泡灌洗液中，巨噬细胞数量最多，而活检标本中，T淋巴细胞最多。但同非哮喘者相比，哮喘者肺泡灌洗液和活检标本中T淋巴细胞活性都增强，且以分泌IL-4、5的TH2为主。此外，活检标本中树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，其表面存在与IgE有高度亲和力的受体，同非哮喘者相比，哮喘中这种受体表达阳性的树突状细胞明显增加，而在灌洗液中，树突状细胞仅占0.1%^［6］。另外，嗜酸性粒细胞、肥大细胞在粘膜中均比在肺泡中多，而它们的功能表现是否随部位而有所不同尚不能肯定。因此，在对哮喘的研究中，有必要将支气管肺泡灌洗和粘膜活检结合起来。

　　Chetta A^［8］指出，气道重建是哮喘的特征性表现并与疾病的严重程度相关；Holgate^［7］总结哮喘患者支气管活检中最突出的表现为肥大细胞的激活、嗜酸性粒细胞的聚集、纤维细胞的增生，认为这三点代表了哮喘的分子学改变。

　　在支气管肺泡灌洗液中可发现：气道壁重建的重要介质，转移生长因子B1(TGF-B1)在哮喘者明显多于非哮喘者，在不同段支气管分别用抗原及盐水滴注，24h后，滴注抗原处的TGF-B1明显高于滴注盐水处，亦支持气道重建是哮喘的基本病理特征。同样的方法测定肺泡灌洗液中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，发现嗜酸性粒细胞在抗原滴注处较盐水处明显增高，而中性粒细胞在两处均增高，提示嗜酸性粒细胞的聚集是抗原特异性现象，而中性粒细胞浸润则是灌洗的非特异性反应。进一步研究则证实，哮喘对抗原的节段性支气管激发反应有剂量依赖关系，表现在抗原刺激后即时的组胺浓度增加和嗜酸性粒细胞的明显增多。

　　此外，通过支气管肺泡灌洗液亦可研究炎症介质与哮喘的关系，大量实验已证实哮喘者的肺泡灌洗液中组胺、前列腺素D₂、血小板激活因子、内皮素、白介素等的浓度明显高于正常人，提示它们在哮喘发病中的作用^［7，9］。

　　Jarjour NN等^［10］对有夜间哮喘发作的患者和无发作的患者进行比较，发现前者的肺泡灌洗液中白介素-1B能激活气腔细胞(air-space cell)，特别是肺泡巨噬细胞，其浓度在上午4时明显高于下午4时，且上午4时水平较后者显著升高；同时测定的嗜酸性粒细胞生存活性在两组中无明显差异，从而提示IL-1B的释放可能是夜间气道炎症加剧和气流受限的主要因素，亦为临床防治哮喘夜间发作提供了新思路。

　　4.2　对抗哮喘药物的作用机制及疗效评价

　　激素是治疗哮喘的根本方法。经支气管镜获取接受大剂量布地缩松吸入治疗的患者的气道活检组织，证实了吸入治疗不会引起气道粘膜萎缩，提供了安全使用激素的证据。Bentley AM^［11］对18例中度哮喘患者口服强的松治疗前后进行比较，发现治疗后患者气道活检组织中乙酰胆碱表达减少，激活的嗜酸性粒细胞(EG2⁺)数量减少，而肺功能改善；吸入激素后亦可出现对乙酰胆碱的反应性降低，粘膜中嗜酸性粒细胞、肥大细胞减少，基底膜厚度减少，T淋巴细胞激活程度减轻^［12］，证实皮质激素是通过持续减轻局部气道炎症细胞浸润和改变细胞因子的表达而起到治疗作用。

　　色甘酸钠是轻度哮喘治疗的首选。吸入色甘酸钠可引起支气管粘膜中T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞明显减少，细胞间粘附分子表达受抑，提示其抗炎作用^［13］。

　　酮替酚也是抗哮喘的常用药物之一，尤其对儿童哮喘患者。它可使气道粘膜组织中的EG2⁺和表达CD₃、CD₄、CD₂₅的T淋巴细胞减少，而肥大细胞无改变，提示其对哮喘的作用机制也许是由于抑制了嗜酸性粒细胞的激活和T淋巴细胞的聚集，同时缓解哮喘的过敏症状^{［13，14］}。其他抗过敏药，如Azelastine同安慰剂相比，亦可减少粘膜中的EG2⁺、CD₃、CD₄、CD₈、T淋巴细胞并改善哮喘症状和肺功能^［15］。

　　支气管扩张剂曾被认为仅仅是一种对症治疗，现在通过支气管镜检发现它们还有抗炎作用。氨茶碱可引起体内细胞因子的改变从而抑制迟发性哮喘反应的发生；茶碱亦可明显改善肺功能的夜间损耗，对肺泡灌洗液中炎症细胞及介质的测定，推测这种改变也许是通过白三烯B4来调节的。而B2受体激动剂尚未发现有抗炎效应，但它可明显改善哮喘患者夜醒次数^［16］。

　　综上所述，就目前而言，支气管镜检及其相关技术在哮喘的临床诊治中的应用较局限，却是临床研究的极好工具，且能从分子水平为临床治疗提供思路。尚有研究^［7］发现在过敏性哮喘和非哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中存在相当多的细胞数量的重叠，而后者从无哮喘发作，亦无气道高反应性，因此人们提出：是否存在一种哮喘的亚临床状态以及是否能以此来预示今后发展为哮喘的可能性，从而采取积极的预防措施；又或仅仅嗜酸性粒细胞、肥大细胞不足以产生哮喘症状。无论答案是什么，毫无疑问，通过纤维支气管镜来直接研究参与哮喘过程的细胞及组织的改变，将不断增加人们对这个临床综合征的认识。

　　参　考　文　献

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　　4，罗雅玲，刘久山，周国红.类固醇支气管肺泡灌洗对哮喘患者肺功能的影响.内镜，1996；15(3)：154～155

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(1999-05-09收稿)