胃肠道恶性肿瘤患者应用重组人生长激素后免疫功能的变化

中国普外基础与临床杂志 1999年第5期第6卷 临床研究

作者：冉江华　郭　群　张家骅　杨　炯　王　曦

单位：昆明医学院第二附属医院普外科(昆明　650101)

　　关键词： 重组人生长激素；胃肠道恶性肿瘤；T淋巴细胞亚群；血清可溶性白介素-2受体

　　摘要　为探讨重组人生长激素(rhGH)对胃肠道恶性肿瘤患者免疫功能的影响，对12例胃肠道恶性肿瘤患者手术前、后及使用重组人生长激素后外周血T淋巴细胞亚群(T-LS)和血清可溶性白介素-2受体(sIL-2R)进行了检测，并与18例未使用rhGH的胃肠道恶性肿瘤患者及20例健康人进行比较。结果： ①胃肠道恶性肿瘤患者T淋巴细胞亚群中CD^＋₃、CD^＋₄细胞减少，CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值下降，sIL-2R水平升高； ②手术切除肿瘤后，CD^＋₃、CD^＋₄细胞增加，CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值升高，sIL-2R水平降低； ③使用rhGH后，CD^＋₃、CD^＋₄细胞与未使用rhGH的患者比较有显著性差异，CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值明显下降(P＜0.01)，sIL-2R水平也明显降低(P＜0.01)，并接近正常人。本实验结果提示： 应用rhGH能增强胃肠道恶性肿瘤患者的免疫功能。

EFFECT OF RECOMBINANT HUMAN GROWTH HORMONE ON IMMUNOLOGIC FUNCTION IN PATIENTS WITH GASTROINTESTINAL MALIGNANT TUMOR

Ran Jianghua, Guo Qun, Zhang Jiahua, et al.

　　Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital of Hunming Medical College, Kunming 650101

　　Abstract　To evaluate effect of recombinant human growth hormone (rhGH) on immunologic function in patients with gastrointestinal malignant tumor (GIMT). Before and 3 weeks after surgical treatment and administration of rhGH, the amount of T lymphocyte subset (T-LS) and soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R) level were measured in 12 patients with GIMT, which were compared with 20 cases of normal control and 18 cases of GIMT treated by surgery alone. Result: ①In all GIMT patients, the serum CD^＋₃, CD^＋₄ level and the ratio of CD^＋₄/CD^＋₈ were lower than normal control and the sIL-2R level was much higher; ②After operation, the serum CD^＋₃, CD^＋₄ level and the ratio of CD^＋₄/CD^＋₈ of all patients increased, the serum sIL-2R level decreased; ③In patients recieved rhGH, the serum CD^＋₃, CD^＋₄ level and the ratio of CD^＋₄/CD^＋₈ were much more increased and the serum sIL-2R level much more decreased than those of surgery alone group. Conclusion: rhGH can enhance the immunologic function of patients with GIMT.

　　Key words　　Recombinant human growth hormone　　Gastrointestinal malignant tumor　　T lymphocyte subset 　　Soluble interleukin 2 receptor

　　近年来的研究证实，恶性肿瘤患者免疫功能低下，机体处于不应答状态。提高和增强恶性肿瘤患者的免疫功能，一直是人们关注的问题。我们对12例胃肠道恶性肿瘤患者手术前后及使用重组人生长激素(rhGH)后，血T淋巴细胞亚群(T-LS)和可溶性白介素-2受体(sIL-2R)进行了检测，并与18例未使用rhGH的胃肠道恶性肿瘤患者及20例健康人进行比较，现将结果报告如下。

　　1　对象与方法

　　1.1　研究对象

　　选择我院1996年12月至1998年6月间收治的胃肠道恶性肿瘤患者30例，均经手术及病理学检查确诊为腺癌，其中胃癌13例，结直肠癌17例； 男22例，女8例，平均年龄56.2岁(31～74岁)。随机分为单纯手术组18例(男/女为13/5，胃/肠为8/10)，平均年龄54.8±10.5岁； 手术后应用rhGH组12例(男/女为9/3，胃/肠为5/7)，平均年龄50.4±14.3岁。两组在性别、年龄及病种构成上无显著性差异，具有可比性。另外选择健康献血者20例为正常对照组，男11例，女9例，平均年龄40.6岁(20～52岁)。

　　1.2　方法

　　健康对照组只采一次血(5 ml)，所有手术患者则分别于手术前1天及手术后3周采外周静脉血5 ml进行T-LS和sIL-2R检测。T-LS采用荧光免疫法检测，sIL-2R采用ELISA法检测(所有试剂由军事医学科学院提供)。单纯手术组术后予以常规对症支持处理，手术+rhGH组于术后1天开始使用rhGH 4 μl/d，皮下注射，连用7天(rhGH由瑞士雪兰诺药厂提供)。

　　1.3　统计学处理

　　数据均以±s表示，行t检验。

　　2　结果

　　2.1　胃肠道恶性肿瘤患者手术前、后T-LS和sIL-2R水平变化

　　与正常组比较，胃肠道恶性肿瘤患者手术前T-LS中CD^＋₃、CD^＋₄细胞明显减少，且CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值也显著下降(P＜0.05)，但CD^＋₈细胞变化不明显； sIL-2R水平却显著升高(P＜0.01)。手术后与手术前比较，CD^＋₃、CD^＋₄细胞数量增加，且CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值上升(P＜0.05)，CD^＋₈细胞无明显变化，但sIL-2R却显著下降(P＜0.01)，见附表。

　　2.2　单纯手术组与rhGh组T-LS和sIL-2R水平比较

　　rhGH组T-LS中CD^＋₃、CD^＋₄细胞数量及CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值较单纯手术组有明显升高(P＜0.05)，CD^＋₈细胞无明显变化； sIL-2R水平较单纯手术组低(P＜0.05)，并接近健康人，见附表。

附表　胃肠道恶性肿瘤患者手术前后T-LS和sIL-2R水平比较(±s)

　　与正常对照组比较，*P＜0.05， **P＜0.01； 与各自手术前比较， △P＜0.05， △△P＜0.01； 与单纯手术组术后比较，＃P＜0.053　讨论

　　T淋巴细胞亚群是机体免疫系统中最重要的一大细胞群^〔1〕，各亚群间的数目比例是反映机体内免疫应答状态的指标之一。有研究表明，T-LS数量及功能发生异常时将直接影响肿瘤的发生、发展及预后^〔2，3〕。本实验结果显示，胃肠道恶性肿瘤患者T-LS中CD^＋₃、CD^＋₄细胞及CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值下降，处于免疫抑制状态，而术后有不同程度升高，提示患者的免疫抑制与肿瘤存在有关。

　　sIL-2R是一类由活化的淋巴细胞及单核细胞产生的多肽。Laurencea等^〔4〕及Semenzato等^〔5〕认为，胃肠道恶性肿瘤可诱导机体免疫反应使sIL-2R水平增高，而sIL-2R能与膜白介素-2受体(mIL-2R)竞争与IL-2R结合，其作用类似封闭因子，并抑制淋巴细胞浸润肿瘤组织，抑制T淋巴细胞单克隆重增值，降低NK细胞活性，影响B淋巴细胞功能和IgE浓度，导致机体细胞免疫功能下降，从而使肿瘤逃脱宿主免疫反应，造成肿瘤在机体内生长、扩散、转移。我们观测到，sIL-2R术前明显高于正常对照组，术后则下降，因此免疫逃避机理在胃肠道恶性肿瘤的发生发展中有一定作用。

　　人生长激素是垂体前叶分泌的含有191个氨基酸的肽类激素，除直接作用于外周组织如软骨、骨骼及脂肪组织外，还可刺激IgG、IgA及IgM的产生，改善体液免疫功能，对T、B淋巴细胞、K细胞及巨噬细胞的功能也均有调节作用^〔6～8〕。本实验发现，应用rhGH后，CD^＋₃、CD^＋₄细胞数量增多及CD^＋₄/CD^＋₈细胞比值升高，sIL-2R水平下降，且下降程度较单纯手术组明显(已接近正常人)，提示rhGH能够提高胃肠道恶性肿瘤患者的细胞免疫功能。

　　目前基因重组技术生产的rhGH，其优点在于既保存了天然生长激素的完整结构和生物学特性，抗原性亦较小，再加上rhGH可促进谷氨酰胺酶活性的恢复，对维持小肠粘膜细胞功能及完整粘膜屏障也有重要作用^〔9，10〕。因此，rhGH可应用于胃肠道肿瘤的治疗。

　　参考文献

　　1　曹雪涛. 细胞因子研究的现状与发展趋势. 中国肿瘤生物治疗杂志， 1995； 3(2)∶175

　　2　李求是. 肿瘤患者手术前后T细胞亚群细胞毒性细胞因子及血浆抑制因子变化. 中国免疫学杂志， 1992； 8(4)∶247

　　3　Lotze MT, Finn OJ. Recent advances incellular immunolgy: implications for immunity to cancer. Immunol Today, 1990; 11(6)∶190

　　4　Laurencea A, Rubin MD, David L, et al. The soluble interleukin-2 receptor biology, function and dinical application. Intern Med, 1990; 113(8)∶619

　　5　Semenzato C, Foa R, Agostioni C, et al. High serum levels of soluble interleukin 2 receptor in patients with B chronic lympherytic leukemia. Blood, 1987; 70∶369

　　6　Saito H, Fukatsu K, Ming Tsan L, et al. Growth hormone and the immune ressponse to bacterial infection. Horm Res, 1996; 45∶50

　　7　Vara Thorbeck R, Guerrero JA, Rosell J, et al. Exogenous growth hormone: effects on the cateabobic response to surgically produced acute stress and on postoperative immune function. World J Surg, 1993; 17(4)∶530

　　8　顾　军，黎介寿， 李维勤等. 重组生长激素对严重感染后蛋白质代谢影响的研究. 中华外科杂志， 1997； 35(2)∶104

　　9　何桂珍， 蒋朱明. 重组生长激素对创伤后代谢的影响. 中华医学杂志， 1995； 75(5)∶312

　　10　蒋朱明， 何桂珍， 张思源等. 手术后患者用生长激素及肠外营养的代谢效应. 中华外科杂志， 1995； 33(11)∶704

(1998-09-28收稿，1999-03-01修回)