生长抑素治疗胃肠道非内分泌恶性肿瘤

中国普外基础与临床杂志 1999年第6期第6卷 综述

作者：李小毅　陈原稼　唐伟松

单位：李小毅　唐伟松（中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院普外科　北京　100730）；陈原稼（消化内科）

　　生长抑素(somatostatin,SST)是一个对外分泌、内分泌、旁分泌及自分泌均起作用的调节肽。它在人体内有两种存在形式： 14肽和28肽，分布广泛，作用复杂、多样，消化道作为人体内最大一个内分泌器官是生长抑素主要作用的部位之一。随着生长抑素抑制细胞增殖作用及很多肿瘤的生长受激素调节现象的发现，除了胃肠道内分泌肿瘤外，也发现胃肠道非内分泌肿瘤的生长亦与激素的调节有关。因而利用生长抑素来治疗胃肠道非内分泌肿瘤的研究在近10年来愈来愈受到重视。1992年及1993年人、鼠生长抑素受体5个亚型的基因被成功地克隆，因而对不同SSTR受体亚型的分布、作用有了进一步的研究，这对于阐明SST与肿瘤的关系问题起了巨大的推动作用。现对生长抑素在治疗胃肠道非内分泌恶性肿瘤方面的研究情况及最新进展作一较全面的综述。

　　1　SST及其类似物抑制胃肠道非内分泌恶性肿瘤生长的可能机理

　　1988年Smith等^〔1〕发现SST14不仅可抑制结肠癌细胞CX1在裸鼠中的生长，而且可抑制结肠癌细胞HT29在体外培养基中的生长。此后有关SST对胃结肠癌作用的研究不断增多。这些研究从体外培养的癌细胞株(体外试验)以及利用癌株建立的动物模型(体内试验)两条途径观察了SST对胃结肠癌的作用。概括起来，SST及其类似物抑瘤机理可分为两大类： 一是通过肿瘤表面受体的直接作用； 二是通过作用于肿瘤以外的靶器官、靶细胞上受体的间接作用。

　　很多实验表明，不少胃肠肽类激素和生长因子对肿瘤细胞生长有调节作用，部分胃、结肠癌细胞自身也可以分泌一些促进肿瘤生长的胃肠激素及生长因子，如胃泌素、EGF、TGF、IGF等。同时一些肿瘤细胞本身表达相应的受体，从而形成自分泌调节回路，这是恶性肿瘤细胞自主性增殖的重要机理之一。因此生长抑素作为一种具有广泛抑制作用的激素就可能打断表达SSTR肿瘤的自分泌调节，从而发挥直接抑瘤作用。实验表明^〔2，3〕，SST及其类似物通过肿瘤表面的SSTR抑制某些激素分泌的作用与抑制肿瘤生长的作用相关。另有体外实验表明^{〔1，2，4〕}，生长抑素可抑制肿瘤细胞自身的增殖，亦可抑制外源激素或生长因子，如胃泌素、胰岛素、EGF等诱导的细胞增殖。因此SST不仅可以抑制肿瘤自身分泌促瘤激素或因子，还可在促瘤激素或因子的受体后阻断其引起的增殖作用。

　　对于SST及其类似物的间接抗肿瘤作用，一些作者认为其主要可能是抑制了一些促瘤激素的内分泌、旁分泌等。而近年来一些关于结肠肿瘤床内血管SSTR表达情况的报道表明^〔5，6〕，肿瘤周围静脉壁SSTR的表达明显增高，且受体对SS14，28及其类似物奥曲肽均有高亲和力。这提示生长抑素及其受体很可能在肿瘤与宿主间血流动力学的相互作用中扮演了重要的调节角色，可能对肿瘤基质产生、肿瘤血管形成及分化差的肿瘤的血管引流产生影响。晚近Woltering等^〔7〕通过实验认为这一作用是经过SSTR2介导的，其细胞内机理是G蛋白、cAMP及钙依赖的。此外，生长抑素类似物影响肝网织内皮系统的活性以及影响肝血流动力学的作用，亦可能是SST及其类似物抑制转移瘤的机理。

　　目前已知SSTR是G蛋白偶联受体，不同亚型受体与不同G蛋白偶联，经过细胞内不同的信号传递途径引起不同的生物效应。SSTR1偶联的效应子(effector)为Na⁺/H⁺泵、酪氨酸磷酸酶、腺苷酸环化酶，SSTR2为腺苷酸环化酶、Ca²⁺离子通道、酪氨酸磷酸酶、SSTR3、SSTR4腺苷酸环化酶，SSTR5为腺苷酸环化酶及磷脂肌醇/钙途径。近年来有关SST通过不同亚型受体发挥抗增殖作用的研究提示，SST抗增殖作用是通过特异的SSTR介导的，与细胞酪氨酸磷酸酶激活过程有关，SST类似物能逆转EGF引起的其受体及受体作用的底物蛋白的磷酸化作用。Buscai等^〔8〕的实验表明，RC-160及SMS201-995是通过hSSTR1及hSSTR2而激活了一种膜酪氨酸磷酸酶； 仅在表达SSTR2的CHO细胞株RC-160能够抑制胰岛素诱导的细胞增殖并很快激活酪氨酸磷酸酶，当用磷酸酶抑制剂Orthovanadate作用时，RC-160抑制细胞增殖及酪氨酸磷酸酶的激活即被抑制； 但在表达SSTR5的细胞中，磷酸酶途径与RC-160的抗增殖作用无关； RC-160抑制CCK激活的细胞内钙的转移； 对于表达其他受体亚型的细胞未观察到RC-160抑制增殖的作用^〔9〕。以上实验结果提示，SSTR1、2、5与介导SST及其类似物的抗细胞增殖作用有关，尤其是SSTR2、5在这一作用中可能是两个最重要的受体。

　　2　胃肠道及其肿瘤表面受体的分布及表达

　　目前在这一领域的研究中主要有两种研究方法： ①利用放射性核素标记的SST及其类似物通过放射配基分析的方法来检测SSTR的分布、表达等情况。②通过RT-PCR的方法来检测不同亚型受体mRNA的表达情况，间接反映细胞受体蛋白的存在情况。利用第一种方法的实验表明^{〔10～13〕}，胃结肠肿瘤表面表达SSTR的比例为24%～80%不等，不论肿瘤还是正常粘膜都主要表达一种低亲和力、高密度的受体蛋白^{〔11，13〕}，肿瘤表面受体的表达状况与肿瘤的部位、分级、分期无相关性^{〔10，11〕}。但是由于缺乏特异的受体亚型激动剂，此方法在检测不同亚型受体的膜表达情况时受到了明显的限制。

　　第二种方法是在SSTR1-5的基因被成功地克隆后建立的，并且由于认识到不同亚型受体可能介导不同的信号传递而引起产生不同的效应，故通过RT-PCR的方法研究不同亚型受体表达情况的报道越来越多。但是有关人消化道肿瘤受体表达的，实验结果有较大出入。Buscail等^〔14〕通过对47例人的正常和癌组织或细胞株5型受体的检测发现，98%标本检测到了不同亚型受体的mRNA，55%标本检测到了多于两种亚型受体的mRNA； SSTR1，4，5在正常及肿瘤组织均有不同比例的表达，SSTR3则很少或不表达； SSTR2的mRNA在正常结肠、散发腺瘤均检测到，而在Duke′s　B、C期结肠癌只有50%、20%阳性率，Duke′s D期肿瘤、肝转移瘤及FAP(家族性腺瘤性息肉病)均未检测到。Laws等^〔15〕的试验却表明： 在32对正常粘膜及恶性肿瘤的标本中，SSTR2 mRNA的表达在两者中均近90%，而SSTR5 mRNA的表达分别为45%和46%，并且SSTR5 mRNA表达随结肠癌Duke′s分期的增加而呈显著地下降； SSTR1，3，4的表达则是不常见的。因此对于胃肠道及其肿瘤不同SSTR亚型的表达、分布情况还需进一步研究、明确。在用以上两种方法研究肿瘤受体的情况时都应注意肿瘤周围血管床SSTR分布、表达的影响。

　　3　SST及其类似物治疗胃肠道非内分泌恶性肿瘤的临床实验

　　总体分析陆续报道的临床试验可以看到，其结果远未达到令人满意的程度。以常规评价肿瘤治疗效果的指标进行评价的试验中，多数临床试验未取得显著疗效。Goldberg等^〔16〕进行的一项260例患者、长达4年的双盲、随机、对照临床试验表明： 奥曲肽450 μg/d对于进展期、无症状结肠癌不是一项有效的治疗。这种差别的产生可能由于选择的患者不同、给药剂量及方案不同、试验设计方案不同等造成。另一项采用动力指数(增殖细胞核抗原proliferating cell nuclear antigen, PCNA)为治疗效果评价指标的实验中，25例患者接受奥曲肽3 mg/d的治疗，结果引起了结直肠癌患者的PCNA-MPI(maxinum proliferative index)下降^〔17〕。

　　分析临床试验结果欠佳的原因可能与肿瘤及瘤周等SSTR分布情况及药物治疗剂量不清有关。通常采用的剂量为300～600 μg/d，远小于动物实验所用剂量； 而要在循环中达到体外试验产生最佳效果的浓度(10^-6～10^-7 mol/L)则使用奥曲肽的剂量需大于1.5～2 mg/d，文献报告使用奥曲肽1.5～2 mg/d可使其循环水平的浓度达到10^-8 mol/L^〔18〕。

　　尽管SST及其类似物在治疗胃结肠非内分泌恶性肿瘤中尚有许多问题需要进一步澄清，如： 不同亚型受体后信号传导途径的过程，SST抗肿瘤作用是以直接作用或间接作用为主，SSTR各亚型的分布、表达情况及其介导的不同效应，以及在临床中应给予的药物合理剂量、给药途径以及给药方案等。但是由于目前对进展期患者缺乏安全、有效的治疗方案，而SST及其类似物不仅具有抗肿瘤作用，且副作用小、患者耐受性好； 它们还可能对缓解晚期患者的临床症状有益处，因此，SST及其类似物在治疗胃结肠非内分泌恶性肿瘤中有其应用前景。目前的资料表明，SST及其类似物只具有抑瘤作用，因此决定了它们只能在肿瘤综合治疗中起部分作用。在利用结肠癌细胞株进行的实验研究中已有关于SST及其类似物与其他药物联合应用的报道，并取得了一些令人感兴趣的结果。

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(1998-11-23收稿，1999-05-04修回)