腹腔内化疗对胃肠道肿瘤的治疗

中国普外基础与临床杂志 2000年第3期第7卷 综述

作者：Foute Nelong J.C.　颜南生　周孝思

单位：北京医科大学第三临床医学院普外科　北京　100083

　　关键词： 腹腔化疗；消化道肿瘤

　　【摘要】　目的　了解腹腔内化疗对消化道肿瘤的治疗价值。方法　采用文献检索方法对腹腔化疗在胃肠道肿瘤治疗的价值进行分析并加以综述。结果　腹腔注射化疗后，可以在腹腔液内及门静脉血里有较高、恒定和持久的抗癌药物浓度；术后早期给药最佳。Port-A-Cath可以提供一个方便的导管系统。腹腔化疗并发症少。结论　术后早期腹腔化疗方法可以提高腹腔内肿瘤的治疗效果，尤其可以预防或治疗术后复发和肝等远处器官的转移。

　　【中图分类号】　R735.2； R735.3； R979.1　　　【文献标识码】　A

　　【文章编号】　1007-9424(2000)03-0191-03

INTRAPERITONEAL cHEMOTHERAPY IN THE

　　tREATMENT OF GASTROINTESTINAL MALIGNANCIES

Foute nelong J.C.，YAN nan-sheng, ZHOU Xiao-si.

　　（Department of General Surgery, Third Affiliated Hospital,

　　beijing University of Medical Sciences, Beijing 100083）

　　【Abstract】　Objective　To study the value of intraperitoneal chemotherapy in the treatment of gastrointestinal malignancies. Methods　The current literature on intraperitoneal chemotherapy was reviewed. Results　Following intraperitoneal injection, the concentration of drugs in the peritoneum and in the portal vein was high, lasting and sustained. Early post-operative chemotherapy showed better results. Port-A-Cath provides a safe and suitable drug delivery system. Complications were mild. Conclusion　Intraperitoneal chemotherapy presents significant pharmacokinetic and clinical potentials in the treatment of gastrointestinal malignancies, as well as in the prevention and treatment of postoperative metastasis.

　　【Key words】　Intraperitoneal chemotherapy　　Gastrointestnal malignancy▲

　　胃肠道恶性肿瘤是危害人类生命的主要疾病之一。胃肠道肿瘤直接死亡原因是腹腔种植、远处转移和术后局部复发，远处转移常以肝脏转移为主^〔1，2〕。针对这些所谓“直接致死因”，肿瘤学家提出腹腔化疗等局部化学疗法方案。腹腔化学疗法因为其独特的药代动力学特征及其他基础特点，能否对上述“直接致死因”有治疗价值，这是该综述主要回答的问题。

　　1　腹腔内化学疗法的简介

　　1.1　理论基础

　　腹膜是一种半透膜。腹腔内的物质可以根据其物理特性(大小、电位、分子量、浓度、脂溶性等)，以不同的速度通过腹膜进入血液或淋巴液^〔3〕。药物从腹腔清除越慢，腹腔里高浓度持续时间越长，局部治疗效果越好；另外血液浓度越小，全身副作用越少。大部分药物被吸收后，经过门静脉系统到肝脏，经过肝脏的初步降解后，只有一小部分药物进入体循环。因这些浓度差，大分子药物或脂溶性药物注入腹腔以后，血液吸收少而在理论上对腹腔内恶性肿瘤有一定的治疗优势。

　　1.2　药代动力学基础

　　腹腔注射化疗药物后，因药物特性不同，药代动力学特征有不同程度的差异^〔3，4〕。较有代表性的实验有卿三华等^〔5〕对5-Fu腹腔注射后药代动力学的研究，其结果表明，用高剂量、大容积5-Fu腹腔化疗后，腹腔液峰值浓度及平均浓度分别为股静脉的288倍和145.1倍，门静脉浓度次之，分别为股静脉血浓度的13.8倍和6.8倍，肝静脉平均血浓度为股静脉的3.7倍。同时也对组织中药物浓度作了较细的测量，结果表明，肝组织药物浓度最高，胃、结肠次之，肺及肾脏药物含量少。陈军等^〔6〕对胃癌术后患者行早期表阿霉素腹腔化疗药代动力学的研究表明，腹腔内的浓度峰值比外周静脉血高228倍，峰值持续时间长，腹腔内总平均药浓度比外周静脉血高167倍。Kuzuya等^〔7〕行5-Fu和丝裂霉素腹腔化疗药代动力学比较实验，结果注射5-Fu后，任何时间腹腔内药物浓度为外周血浓度的1000倍以上，而注射丝裂霉素后，腹腔药浓度为血药浓度的100倍。这些药代动力学实验结果较一致，即腹腔注射化学药物后，可在腹腔内有较高、恒定、持久的抗癌药物浓度；门静脉血和肝脏组织中药物浓度较高。由于这些特征，在理论上，腹腔化疗可以为腹腔内恶性肿瘤及肝转移灶提供较合理的治疗。

　　1.3　腹腔化疗的指征

　　从理论上说，腹腔内有癌细胞的患者都应该作为腹腔化疗的对象。Sugarbaker^〔4〕根据多个临床实验所定的适应证为：①巨大的腹腔肿瘤或低分化腹腔恶性肿瘤行减瘤术后； ②有局限性的腹腔肿瘤种植的高分化癌；③穿孔后的胃肠道恶性肿瘤或与邻近结构有粘连者； ④Ⅱ期以上的大卵巢癌行减瘤术后；⑤卵巢癌术后复发。总的来说，腹腔化疗的指征是中晚期腹腔恶性肿瘤行减瘤或根治术后。

　　1.4　给药方式

　　1.4.1给药时间　大多数学者认为，腹腔化疗应在术后及早开始^〔8〕。Sugarbaker^〔4〕指出，因粘连对一些游离癌细胞可起隔膜作用，而保护癌细胞免受抗癌药物的作用。在术后早期，腹腔内粘连未形成，此时给药，手术区及腹膜表面等高危复发区可较好地暴露于抗癌药物，局部毒性强。对微小结节(手术中肉眼看不见)效果尤佳。朱少俊等^〔2〕对60例有浆膜浸润的晚期胃肠道恶性肿瘤患者行术后早期腹腔化疗，并与50例术后早期未行腹腔化疗进行比较。结果早期治疗组1年生存率为84%，对照组为78%(P＞0.05)，虽生存率无显著差异，但是1年后腹腔种植率却有显著性差异，早期治疗组为11.1%，而对照组为26%(P＜0.05)。术后早期，体内肿瘤负荷最小，肿瘤增殖速度相对快，对治疗最敏感，而推迟化疗时间后，因肿瘤负荷增加，对化疗敏感性差。所以术后腹腔化疗以术后早期为最佳时期^〔8〕。

　　1.4.2注射药物容量(注射或灌注； 小剂量或大剂量)　腹腔内化疗应用大剂量，大容积效果最好。因术后腹腔常有粘连，有种植结节或残余肿瘤而影响药物的均匀分布；小容积药液不易克服腹腔内液体自由流动阻力。多数学者^〔3，4〕建议至少需要2 l溶液才能克服腹腔内自由流动阻力。应结合患者身体条件决定最合适的药液容量，但是容量以1 l以上为最佳。

　　1.4.3给药途径　根据各医院经验和患者经济条件，有多种给药途径。腹腔穿刺简便易行。Cohen^〔9〕的研究指出，多次暂时性腹腔穿刺时，有损伤腹腔脏器的可能性，尤其是与前腹壁粘连的肠管。焦建峰等^〔10〕指出，为减少穿刺时腹腔脏器损伤，可在B超引导下穿刺。他给15例患者行45次B超引导下腹腔穿刺灌注化疗药物，成功率为100%。也有术中留置硅胶管或乳胶管，效果较满意。应用最多的为Tenckhoff导管。导管内端置于手术野，外端在右下腹引出。这种导管系统应用方便，易更换，易拔除，但需要一定的护理条件^〔11〕。目前应用较普及的为Port-A-Cath导管系统，该系统由两个部分组成，即一个皮下注射阀和Tenckhoff导管。患者较易接受，也不需特殊护理条件^〔3〕。

　　1.5　腹腔化学疗法的并发症

　　1.5.1与化疗药物有关的并发症　朱少俊等^〔2〕对60例患者行早期腹腔内化疗，发生与药物毒性作用有关的并发症有白细胞减少(30%)，肺部感染(23.3%)，腹腔感染(13.3%)，持续性肠麻痹(3.3%)及吻合口漏(3.3%)，死亡率为5.0%。Weiber等^〔12〕的动物实验研究了5-Fu对吻合口强度的影响。对88只大鼠行右半结肠切除后腹腔化疗，发现术后立即给药组吻合口的并发症较多(7/26)，而对照组(没有给5-Fu组)未发生吻合口并发症(0/36)，两组比较有显著性差异(P＜0.05)；术后第3天开始化疗对吻合口影响也较小(0/26)。所以他建议术后第3天开始腹腔化疗。但是在临床工作中，早期腹腔内化疗后，发生吻合口并发症较少。此外，还有一些关于药物浓度过高而引起化学性腹膜炎的报道。

　　1.5.2与导管系统有关的并发症　Malmstrom等^〔11〕对导管系统有关的并发症作了较全面的报道，125例患者用Port-A-Cath导管系统发生腹痛者占9.6%，导管扭转或脱出占3.2%，感染占4.0%，导管阻塞占4.8%。Brenner^〔3〕对Tenckhoff导管和Port-A-Cath系统就并发症作了比较，结果表明，应用Port-A-Cath导管系统安全性更高。预防并发症主要在于手术中置管技术的提高和置管以后的护理。

　　腹腔内注射抗癌药治疗中晚期消化道肿瘤的效果与化疗药物的选择、用药剂量、药液容积、给药途径和治疗时间都有关。

　　2　腹腔化疗用于预防胃肠道肿瘤肝脏转移

　　约25%～30%的大肠癌患者在首诊时已有肠外转移灶。发生肠外转移者中，85%的患者转移灶在腹腔内^〔13〕。主要转移部位是肝脏、腹膜和手术区。Kimura等^〔14〕报告，手术时肝脏微小病灶已存在，手术时对肿瘤的挤压等可再次促进新微转移灶发生。预防和治疗这些微转移灶是治疗大肠癌的主要环节之一。Ackermann^〔15〕发现1～2 mm转移瘤由门静脉和肝动脉双系统供血，供血程度大小不等。大于2 mm的转移瘤主要以肝动脉供血。因为上述特点，长期以来，多数学者应用门静脉化疗和肝动脉化疗为胃肠道癌常用的辅助疗法。

　　腹腔化疗的药代动力学表明，门静脉血药浓度仅次于腹腔液浓度。Speyer等^〔16〕指出，5-Fu腹腔化疗后肝脏实质内局部药物浓度高于肝动脉内或门静脉内化疗时的药物浓度，肝脏清除率高达80%～90%，认为腹腔内注射抗癌药物可以用于预防胃肠道恶性肿瘤肝转移；对微小(≤2 mm)转移灶有相当好的治疗效果。冯国光等^〔17〕用裸鼠结肠癌肝脏转移模型研究早期大剂量5-Fu腹腔化疗预防肝脏转移的效果，结果大剂量5-Fu腹腔化疗可以使裸鼠肝转移发生率降低40%，与对照组(未用5-Fu)比较有显著性差异；平均每只裸鼠肝转移数目减少50.89%，生存时间延长48.12%，后两个指标与对照组比较也有显著性差异。张新华等^〔18〕及Taylor等^〔19〕经腹腔化疗或门静脉化疗来预防和治疗肝转移瘤的报道支持上述实验结果。Taylor等^〔19〕指出，对Dukes b期和C期的大肠癌患者，有必要行腹腔化疗以预防局部、腹膜和肝脏的肠外转移。

　　3　腹腔化疗的新进展

　　因为消化道肿瘤对人类危害大，而且腹腔化疗在这方面的治疗效果尚佳，故其备受广大学者重视，进展较快。较有意义的进展为联合用药、药物载体的发展及热化疗灌注的研究。

　　3.1　联合用药方面的进展

　　主要目的在于： ①增加药物对肿瘤组织的局部毒性作用；②减少躯体的毒副作用。根据个体情况可联合应用两种或两种以上的化疗药物，治疗方案多种多样。Sugarbaker^〔4〕推出多种组合方式，可作为参考。如：丝裂霉素+5-Fu； 顺铂+阿霉素； 腹腔化疗的5-Fu+静脉给丝裂霉素；腹腔化疗顺铂+静脉用阿霉素。Schilsky等^〔20〕的联合应用顺铂和5-Fu腹腔化疗效果的临床研究结果表明，两种药物联合应用是可行的，临床副作用少，药代动力学特点满意。这些联合用药方案都可以在不同程度上增加抗癌效果。为减少药物的毒副作用，还可联合应用一些其它药物。Scheithauer等^〔21〕提出，对5-Fu腹腔化疗的患者可以用亚叶酸对抗一些全身副作用，硫代硫酸钠对抗顺铂的副作用目前较肯定。应用这些能减少副作用的药物，可在不同程度上增加患者对抗癌药物的耐受，从而加大抗癌药物的用量，进而增大药物效应。Lindner等^〔22〕报道用别嘌呤醇，通过一种生物调节途径以增强5-Fu的抗癌效应。Van triest等^〔23〕指出，大肠癌患者最常用的组合方式为5-Fu和静脉给左旋咪唑。

　　3.2　药物载体系统

　　最近发现一些药物载体，与药物组成一种药物载体系统后，可减慢化疗药物吸收，延长肿瘤组织与药物的接触时间，从而增强药物效果。Kimura等^〔24〕发现阿霉素/碘化油系统，可增加阿霉素的稳定性，减少药物的腹膜通透性及药物的降解。Yamada等^〔25〕研究一种5-Fu/乳酸聚合物(5-Fu/mc)，指出因5-Fu的效果与作用时间有关，5-Fu/mc可减缓5-Fu自乳酸聚合物的释放而延长5-Fu与肿瘤的接触时间，从而增加5-Fu的抗癌效果。Balthazar等^〔26〕指出，用抗化疗药的抗体也可使血中游离药物与抗癌药物的抗体结合而减少药物的毒性反应。

　　3.3　腹腔热化疗灌注

　　1974年首次由Euler报道。因肿瘤与正常组织有所不同，肿瘤环境为酸性(pH=6.99±0.14)，肿瘤依赖无氧代谢生长，所以对温度变化较敏感，从而提出腹腔化疗与高温协同作用的腹腔内温热灌注或持续性腹腔内温热灌注。术后腹腔内持续灌注42℃～43℃的盐水，配合化疗药物可先起冲洗腹腔内游离癌细胞的作用，也可以对肿瘤细胞、微小病灶及小结节有杀伤作用，从而起预防及治疗肿瘤种植和转移的作用。但高温对患者代谢有一定影响，患者的选择较关键，同时也需要高技术及高科技的监测系统和灌注装置，故不易推广^〔27〕。

　　腹腔内化疗可提高抗癌药物对腹腔内肿瘤的治疗效果，也可预防肿瘤术后复发及远处转移。腹腔内化疗的药代动力学显示，腹腔内灌注药物具有使腹腔液、门静脉和肝组织中的抗癌药物持续保持高浓度特点，技术简单，护理容易，并发症相对少，故对胃肠道恶性肿瘤是一可行的治疗方法。但有些问题还需进一步探讨：①腹腔内注射抗癌药物治疗各种消化道肿瘤的最佳方案；②适应证；③怎么能使腹腔化疗更有效地提高5年生存率； ④预防或治疗远处转移的实际可信程度。■

　　【作者简介】Foute nelong Jules Claudin(1968年-)，男，喀麦隆籍，外科博士，主治医师，主要从事消化道外科工作。

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收稿日期：1999-08-12

修稿日期：2000-03-23