原发性肝癌的现代治疗

中国普外基础与临床杂志 1999年第4期第0卷 专家论坛

作者：王学浩　孙倍成

单位：南京医科大学一附院肝胆外科(南京　210029)

　　原发性肝癌是恶性程度较高的肿瘤，初次就诊时肿瘤常属于中晚期，切除率低，发现肿瘤后患者的生存期往往非常短暂。但近半个世纪以来，随着腹部B超的出现、各种影像学方法的发展及AFP等肿瘤标记物检测的应用，使肝癌的早期发现及根治切除成为可能。在对肝癌的生物学行为深入研究基础上，提出了不能切除肝癌的缩小后切除及复发性肝癌再切除观点，将肝癌的手术治疗推上了一个新的台阶。各种综合治疗的开展，使肝癌的治疗更趋合理化，肝癌这一不治之症已变为部分可治。以下将肝癌的现代治疗方法作一介绍。

　　1　肝癌的手术疗法是首选的治疗方法

　　70年代用甲胎蛋白对高危人群的普查及腹部B超、CT等影像学的发展，使无症状的小肝癌发现率大为提高，手术切除率及术后生存率明显改善，小肝癌的5年生存率可达到60%～70%，故早期发现小肝癌病例非常重要，而认真做好高危人群的随访是其关键所在。我院将以下情况列为高危人群：①40岁以上男性，有慢性肝病史，HBsAg(+)，伴有肝硬变者；②AFP阳性者来自肝癌的高发区，但未查到有明确病灶者； ③肝癌术后患者； ④脾切除术后的肝硬变患者。随访的策略是每2个月作AFP、B超等检查，可疑者行CT、MRI及DSA检查，高度可疑者还可行B超导引下肝穿刺活检。自1986年以来我院收治小肝癌240例，其手术切除率为94%，无手术死亡，5年生存率为62%^〔1〕，存活10年以上者已达11例。

　　即使是大肝癌病例，只要病变局限，无肝外转移或无主要血管侵犯，全身情况和肝功能代偿良好，仍可行规则或不规则肝切除治疗。对于肝功能代偿欠佳者可行局部切除或冷冻、激光等治疗，以期延长患者的生命。

　　对于手术中发现的不能切除的肿瘤，可行肝动脉结扎术(HAL)、肝动脉栓塞术(HAE)及肝动脉插管灌注化疗(HAI)，从而延长生存期，且可使部分肿瘤缩小，为二期手术切除创造条件。

　　2　肝癌缩小后的二期切除是治疗中晚期肝癌的主要手段

　　不能切除的中晚期肝癌的治疗是临床工作的难题。随着肝癌的各种综合治疗方法的进步，可使部分肿瘤明显缩小，甚至可以再次手术切除，因而形成了二期切除的概念。在术前行B超、CT、MRI及碘油造影CT等检查以准确定位，对于肿瘤较大，估计不能行一期切除者，可用介入方法，行肝动脉化疗栓塞术(TACE)，使瘤体缩小，从而获得二期切除的机会。对手术中探查发现不能行一期切除的肝癌患者可行肝动脉插管后灌注¹²⁵I-LPD-化疗药物或¹³¹I-LPD-化疗药物，该法为我院国内首次报告，可反复灌注，疗效明显^〔2〕。此外也可采用术中及术后无水酒精注射，IL-2/LAK肝动脉输注等，都可使肿瘤不同程度地缩小，从而行二期切除。

　　3　复发性肝癌的再切除是提高肝癌远期疗效的关键

　　肝癌的术后复发已越来越受到重视。文献报道肝癌切除后复发率接近50%^〔3〕。其复发原因主要为首次手术切除时残留了隐性癌灶或术后残余肝脏再发癌。术中仔细操作，尽量扩大肿瘤切除范围，术后辅以有效的综合治疗可预防和减少复发。肿瘤复发后可行再切除，甚至行多次切除仍可使患者的生存期明显延长^〔4〕。我院收治96例复发肝癌患者，获再次切除52例，再切除后1、3、5年生存率分别为82.5%、48.0%和15.8%^〔1〕。

　　4　伴有肝硬变的小肝癌可选择行原位肝移植术

　　肝癌肝移植一直存在争议，主要忧虑是移植术后免疫抑制剂的长期使用易致肿瘤复发。但伴有肝硬变的小肝癌患者，其肝功能往往处于部分代偿或失代偿状态，手术切除容易出现肝功能衰竭而死亡。而对此类患者行肝移植治疗，其存活率明显升高，生活质量显著改善。Bismuth等^〔5〕对一组条件相同的肝癌作移植和切除术，在早期肝癌，无转移存活率移植组为83%，而切除组仅为8%。近年来意大利学者Mazzaferro等^〔6〕报道48例伴肝硬变的小肝癌行肝移植术，4年生存率达到74%，仅有8%出现肿瘤复发。伴肝硬变的早期肝癌行肝移植较肝切除效果好的原因主要是：①原发性肿瘤常常是多中心生长，切除一处，另一处仍会发生迟发性癌；②作肝移植后不但切除了肉眼可见的肿瘤及隐性肿瘤，还切除了硬变肝脏这一癌前期病变；③临床上发现肝切除后死于肝功能衰竭者较肝移植术后肿瘤复发更为常见。因此，伴有肝硬变的小肝癌可行肝移植术。

　　5　综合治疗是肝癌治疗必不可少的组成部分

　　肝癌的其他综合治疗是延长中晚期肝癌患者生存期的主要手段，同时还可预防肝癌切除术后复发，通过这些治疗也可使部分患者获得二期切除的机会。对肝癌肝移植患者术前及术后开展综合治疗，可为患者赢得移植等待时间及减少移植后肿瘤的复发。常见有以下几种方法。

　　5.1　经皮穿刺无水酒精注射(PEIT)

　　可使肿瘤静脉发生栓塞并使肿瘤细胞发生凝固性坏死。有报道经PEIT治疗后3年生存率可达68%～80%，对于Child's A级小肝癌，经PEIT治疗的疗效与手术切除相似，其严重并发症发生率为1.7%，死亡率为0.1%^〔7〕。PEIT也可用于治疗复发性肝癌及巨大肝癌，从而有可能进行二期手术切除。

　　5.2　介入治疗及经肝动脉化疗栓塞(TACE)

　　介入治疗方法是经股动脉插管至肝动脉，将化疗药物注入局部进行治疗，有利于提高局部药物浓度，减轻化疗药物的副反应。肝癌组织85%血供来自肝动脉，经肝动脉插管注入化疗药物同时使肝动脉栓塞，可使肝癌组织发生缺血性坏死。使用碘油+化疗栓塞药物乳剂可增加药物与癌细胞的接触时间，同时可选择性地聚集在肝动脉内，提高了TACE的疗效^〔8〕。尽管TACE治疗可诱导肿瘤发生部分或完全坏死，但其仍有很多副作用，如TACE术后综合征，肝硬变患者术后发生黄疸、腹水、肝性脑病甚至死亡^〔9〕，少见的并发症如肝脓肿、急性胆管炎、胆管坏死、胰腺炎及胃十二指肠溃疡穿孔等。

　　5.3　免疫治疗及基因治疗

　　免疫治疗常采用IL-2/LAK或TIL细胞等，全身或肝动脉输注治疗，可杀伤癌细胞，而对正常组织无损伤；也可采用干扰素、抗CD₃单抗活化的杀伤细胞等治疗，均有不同程度的疗效。基因治疗是近年发展起来的非常有前景的治疗方法，可将细胞因子基因，如IL-2、IL-4、IL-6、INF基因等转入逆转录病毒或腺病毒载体中，从而感染靶细胞达到杀伤肿瘤的目的。新近发展了肿瘤自杀性基因疗法，即将一编码某一敏感因子的基因(自杀性基因)转入肿瘤细胞，使该细胞对某种原本无毒或低毒的药物产生特异性敏感性而死亡，这为肝癌的基因治疗提供了好的思路。

　　5.4　内分泌治疗

　　在用三苯氧胺治疗乳癌的基础上，有人提出用三苯氧胺治疗肝癌。有临床资料显示，服用三苯氧胺虽不能使肿瘤体积缩小，但能降低血清AFP水平并使肝肿瘤处于某一静止状态，故有抑制肿瘤生长的作用^〔10〕。但也有研究指出肝癌细胞的雌激素受体减少，对抗雌激素治疗可能变得不敏感，所以三苯氧胺治疗肝癌的确切机理尚待进一步探讨。

　　6　综合治疗的选择

　　综合治疗是多种治疗方法的联合应用，但究竟选择哪一种方法及先后程序，目前尚无统一模式，对此各家都有自己的经验，以下几点可供临床参考：①肝肿瘤根治性切除术后，主要在预防上下功夫，一般要在术后经肝动脉插管行局部化疗；另一方面强调术后随访，定期复查，以期早期发现，及时处理。②术中不能切除的肝癌，一部分病例可在术中直视下行瘤体内无水酒精注射术，术后在B超引导下反复作酒精注射，可达到较好的效果。③对不能切除的大肝癌，可行¹²⁵I或¹³¹I-碘油-抗癌药物导向治疗，也可直接行介入治疗及TACE治疗，待肿瘤缩小后行二期切除。④免疫治疗及基因治疗也可用于肝癌术后复发的预防及不能切除肝癌的治疗，对延长生存期有一定作用。

　　总之，原发性肝癌的现代治疗是一系统的治疗方法，注意抓住手术治疗这一重点，辅以其他多种综合治疗手段，必将提高肝癌的长期生存率。

　　参考文献

　　1　王学浩， 杜竞辉， 赵中辛等. 肝癌的现代综合治疗. 中国实用外科杂志， 1997； 17(1)∶16

　　2　王学浩， 杜竞辉. ¹²⁵　I-碘化油抗癌药物混合乳剂导向治疗原发性肝癌的初步研究. 江苏医药， 1987； 13(12)∶669

　　3　Kanematsu T, Matsumata T, Takenaka K, et al. Clinical management of recurrent hepatocellular carcinoma after primary resection. Br J Surg, 1988; 75(3)∶203

　　4　Lee PH， Lin WJ, Tsang YM, et al. Clinical management of recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 1995; 222(5)∶670

　　5　Bismuth H, Chinche L. Comparison of hepatic resection and transplantation in the treatment of liver cancer. Semin Surg Oncol, 1993; 9(4)∶341

　　6　Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996; 334(11)∶693

　　7　Colombo M. Treatment of hepatocellular carcinoma. Ann Viral Hepatitis, 1997; 4(Suppl 1)∶125

　　8　Trinchet JC, Beaugrand M. Treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. J Hepatol, 1997; 27(4)∶756

　　9　Stuart K, Stokes K, Jenkins R, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma using doxorubicin/ethiodized oil/gelatin powder chemoembolization. Cancer, 1993; 72(11)∶3202

　　10　Farinati F, Demaria N, Fornasiero A, et al. Prospective controlled trial with antiestrogen drug tamoxifen in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci, 1992; 37(5)∶659

(1999-04-21收稿)