肝癌的诊断与治疗：20世纪的进展与21世纪的研究重点

中国实用外科杂志 2000年第1期第20卷 本刊特稿

作者：周信达

单位：上海医科大学中山医院　肝癌研究所　200032

　　周信达教授　　近20年来，我国肝癌诊断和治疗水平有了较大提高。据上海医科大学肝癌研究所40年间3227例资料，小肝癌(直径≤5cm)的比例，1958～1967年占1.7%、1968～1977年占8.1%、1978～1987年占21.4%、1988～1997年占36.3%，5年生存率则分别为2.8%、7.3%、27.1%、52.5%。近年影像学技术有了迅速发展，外科技术不断提高，放射介入和超声介入等局部治疗和生物治疗引人注目，90年代开始了肝癌术后复发转移防治的研究，并将成为21世纪肝癌研究的热点之一。我国在某些方面的研究已达到国际先进或领先水平。

　　1　早期诊断的研究

　　肝癌标记物研究进展不大。甲胎蛋白(AFP)仍是定性诊断的最佳标记物，但阳性率约70%。多种肝癌标记物的联合应用可能有助于提高诊断水平，如AFP异质体、岩藻糖苷酶、异常凝血酶原、丙酮酸激酶等。癌基因和抗癌基因在肝癌中的表达也在研究中。

　　肝癌定性诊断水平有了长足进展。B超仍被认为是普查和随访的首选方法，彩色多普勒超声对鉴别诊断有重要意义。声学造影是近年的一大进展。肝动脉注CO₂B超，原发性肝癌88%出现高回声改变，而转移性肝癌70%呈低回声改变。新型声学造影剂FX530，可经外周静脉注射，较安全方便，可使肝实质灰阶增强，而肿瘤组织无增强或增强较弱，有可能检出5mm左右的等回声肿瘤。三维超声成像技术能显示实质性组织结构及器官血管树立体感强的三维图像，但对小肝癌的三维重建效果欠理想。此外，术中B超和超声引导下穿刺活检，也有助于提高小肝癌的诊断率。

　　CT与肝动脉造影相结合(CTA)可提高分辨率。由于肝癌血供主要来自肝动脉，表现为高密度影。CT经动脉门静脉造影(CT during arterial portography,CTAP)，将导管插至肠系膜上动脉或脾动脉后注造影剂行CT扫描，正常肝组织明显增强(因正常肝血供75%～85%来自门静脉)，而肿瘤区不增强或轻微增强而表现为低密度，有助于检测肝内微小肿瘤，但也有假阳性。碘油CT，经肝动脉注碘油(lipoidol)后3～4周作CT，有助于发现主瘤周边子灶或肝内微小病灶，既有助于诊断，又有治疗目的。螺旋CT，扫描时间一般为1秒，扫描周期2秒。可在一次屏气期内完成全部扫描，避免呼吸运动所致伪影。MRI对软组织分辨率较好，显示纤维包膜优于CT。MRI增强扫描对小肝癌鉴别诊断有较大意义。此外，MRI除显示如CT那样的横断面外，还能显示矢状位、冠状以及任意切面。

　　我国肝癌80%～90%是在乙肝→肝硬化基础上发生的。在肝病病人诊治中应将AFP、肝功能、B超列入常规检查；对肝癌高危人群每半年检查一次和对自然人群健康年检，是发现早期肝癌的捷径之一。

　　2　外科治疗的研究

　　近年肝癌外科的进展大致包括早切、二期切、复发癌再切、难切部位肝癌一期切除、切除以外的外科治疗和肝移植等。

　　在高危人群和体检人群中开展AFP和B超检测使小肝癌数有显著增加、手术切除率明显提高、手术死亡率显著下降。据我所资料，手术切除率1958～1967年为20.3%、1968～1977年为27.5%、1978～1987年为39.9%、1988～1997年为71.5%；手术死亡率则分别为16.7%、16.3%、3.2%、1.2%。生存5年以上328例，其中小肝癌占57.0%。因此，小肝癌的早期切除对提高疗效仍起重要作用。不能切除的肝癌缩小后二期切除(93例)5年生存率为64.5%。肝癌复发再切除(202例)后5年生存率为35.4%。因此，对不能切除大肝癌综合治疗缩小后二期切除以及对复发癌再切除，对进一步提高疗效有重要意义。

　　近年国内外对难切部位肝癌一期切除有较多报道。对中央型肝癌特别是Ⅷ段和Ⅰ段肝癌切除技术不断提高；对合并门静脉、肝静脉、下腔静脉较局限的癌栓采用积极的外科治疗；对肝癌合并门静脉高压、食道静脉曲张的治疗亦更趋积极；对肝癌合并严重梗阻性黄疸者，如黄疸系胆总管癌栓或肿瘤压迫所致，也可考虑手术去除胆管内癌栓或置内支架以缓解黄疸延长生命。一般而言，目前多数学者不主张对大肝癌作姑息性切除。

　　切除术以外的外科治疗的地位逐步提高。这些治疗包括肝动脉结扎、插管、冷冻、微波、术中瘤内注射无水酒精等。我所235例肝癌冷冻治疗的5年生存率为39.8%，其中80例小肝癌为55.4%。肝动脉插管+结扎为主综合治疗(124例)似优于姑息性手术切除(176例)，5年生存率分别为18.1%和12.5%。

　　肝移植近年发展较快。迄今，全球肝移植数已超过6万例，最长生存29年。我国自1971年起开展临床肝移植，迄今总数已超过100例，最长生存4年。近年国外报道，对小肝癌而言，肝移植的疗效优于切除。因肝移植不仅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心发生的“土壤”(肝硬化)。发展中国家肝癌高发区，因供肝来源、合并HBV、HCV感染和经费等问题，目前仍难以推广。

　　3　局部治疗和生物治疗的研究

　　随着影像学的迅速发展，“放射介入”和“超声介入”等局部治疗日益受到重视。在肝动脉栓塞化疗(TACE)基础上出现了肝段及亚肝段动脉栓塞(THSAE)、肝动脉—门静脉联合栓塞(TAPVE)、暂时性阻断肝静脉后肝动脉化疗栓塞(TACE-THVO)等。过去外科医生于术中肝动脉插管腹壁皮下植入注药泵，随着放射介入学发展，经锁骨下动脉或股动脉植放更方便易行，导管也可外接加压泵向病灶区定时灌注化疗和生物制剂。这种“微创”置泵生物化疗可能有发展前景。肝癌放射介入治疗中有些问题需要进一步研究，如TACE对肝功能损害问题，有些病人反复TACE后虽肿瘤发展得以控制，但肝功能损害日益加重，或出现消化道出血，最后死于非肿瘤因素。TACE的不彻底性也需研究，即使肿瘤区碘油达饱和填充，手术切除标本和再次血管造影证实多数病人癌灶周边仍有残癌，少数病人还出现肺转移。近年发展的肝动脉门静脉联合栓塞，理论上优于单纯TACE，但对肝硬化病人风险较大。至于先门静脉栓塞还是先肝动脉栓塞?两者间隔时间?总体剂量?也有待进一步探索。

　　B超介入作为“微创”手术治疗不能切除的肝癌，近年受到国内外学者重视，预计此领域将有较强生命力。B超引导下经皮穿刺瘤内插入导光纤维，用低功率掺钕钇铝石榴石(Nd:YAG)激光治疗肝癌是一大进展。受热区中央温度可达60℃，使细胞凝固性坏死。B超引导下瘤内微波固化、瘤内射频治疗，靶区温度分别达50℃～60℃、90℃。高功率聚集超声是一种既能聚焦定位又能瞬间产生高热的新技术，靶区温度＞80℃，国内外治疗肝肿瘤尚处实验探索阶段。电化学疗法又称直流电疗法，方法是B超导引下经皮穿刺瘤内插入铂电极。其机制是通过直流电的电离作用，改变肿瘤组织生存内环境，使肿瘤细胞内代谢紊乱。瘤内注无水酒精已广泛应用，也有注高温盐水、醋酸，方法安全简便、费用低。鉴于近年小肝癌发现越来越多，但因合并肝硬化而不宜作手术者也不少，因此局部治疗研究将有很大的发展前景。

　　生物治疗作为肿瘤第4种治疗模式，在肿瘤综合治疗中起一定作用，能缩短手术创伤导致的免疫抑制期，对消灭残癌、微转移灶、以及预防复发有战略意义。但迄今临床证实十分有效的生物治疗罕见报道，尚需进一步探索。

　　4　复发转移的研究

　　肝癌术后复发转移已成为影响远期疗效的主要障碍之一。我所资料肝癌根治性切除后5年复发率为54.1%～64.5%，小肝癌为43.5%。为此，该课题将成为21世纪肝癌研究的一大热点。对复发而言，要同时研究肝癌的单中心发生(肝癌的侵袭性)和多中心发生(一级预防)问题，这是两个性质大不相同的领域。用乙型肝炎病毒(HBV)—DNA整合的方法及p53基因分析，证明肝癌单中心与多中心发生约各占半数。至今文献报道各种实体瘤的复发转移规律在肝癌也适用，但肝癌的特殊规律还未找到。对肝癌而言，控制肿瘤血管(一是抑制肿瘤血管生成，二是阻断已生成的肿瘤血管)越来越受到国内外学者关注。在抗肿瘤血管生成方面，最有希望的可能是Angiostatin和Endostatin,在阻断已生成的肿瘤血管方面，有报道用抗体一组织因子(Tissue factor)复合物可使靶区肿瘤血管栓塞。从分子角度研究的反义治疗、基因治疗、粘附、细胞外基质可能是重要方向。我所在国内外首先建立了动物人肝癌转移模型和细胞株，为研究肝癌侵袭转移提供了宝贵的模型。在实验研究中发现了不少有发展前景的预测指标和干预治疗措施。但要成为临床有用的常规治疗措施还要做大量研究。近年临床也报道了一些术前、术中、术后防治复发转移的方法并取得一定疗效，但有说服力的、严格的前瞻性随机分组对照研究罕见报道，值得进一步研究。

　　5　展望21世纪

　　进一步提高亚临床肝癌的发现和诊断问题仍是今后研究的一大重点。目前影像学技术已有可能检出直径＜1cm的占位病变，但定性诊断方面尚嫌不足，研究除AFP以外敏感性和特异性均高的肝癌标志物是亟待研究的课题。深入研究肝切除术中安全、可靠、简便控制出血技术以及肝癌合并门静脉癌栓的处理等均有实践意义。目前还缺乏充分有效的肝功能储备临床评价指标，也需要进一步探索。局部治疗和综合治疗在今后相当长时间内将有强大的生命力，研究的重点可能是如何解决局部治疗的不彻底性、外科和各种局部治疗的序贯综合模式。肝癌复发转移的研究还刚起步，肝癌的单中心发生(侵袭性)和多中心发生(病因预防)是两个重大方面。目前实验发现的预测指标和干预治疗方法应用于临床，还要走很长的路。临床研究也不能偏废，但前瞻性随机分组极为重要，否则纵有千万病例也难以得出令人信服的结论。

(1999-09-06收稿)