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晚期胃癌的化学治疗

晚期胃癌的化学治疗

中国实用外科杂志 2000年第10期第20卷 讲座与综述

作者:金懋林

单位:北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所100036

  晚期胃癌是指确诊时已处于Ⅳ期者,非根治术后以及根治术后复发转移者,化学治疗成为主导姑息疗法。晚期胃癌化疗近10年有显著进步与发展,化学治疗水平的提高直接影响胃癌的总体疗效。有效的晚期胃癌化疗方案可用于术前、术后及区域化疗,提高胃癌治疗水平。

  近10年晚期胃癌全身化疗进步表现在近期客观有效率提高,单药治疗>20%,两药>30%,三联方案>40%,见表1。

表1 晚期胃癌化学治疗

报告者(年代) 药物、方案 n RR(%)
Kim(1995) 5-FU 108 25(23.0)
Taguchi(1999) S-1 129 60(46.0)
Preusser(1988) MMC 211 63(30.0)
Findlay(1991) EPI 58 12(21.0)
Ajani(1993) VP-16 35 7(20.0)
Sulkes(1994) Docetaxel 33 8(24.0)
Kambe(1993) CPT-11 15 5(33.0)
Jin(1994) UFT-MMC 93 56(60.0)
Shirai(1995) 5-FU/CDDP 291 120(41.0)
Preusser(1998) 5-FU/BCNU 62 19(31.0)
Wilke(1995) LV/5-FU/CDDP 75 42(56.0)
Romero(1996) LV/5-FU/MTX 28 12(43.0)
De Brand(1993) LV/5-FU/VP-16 84 38(45.0)
Sato(1999) CPT-11/CDDP 36 15(42.0)
Jacob(2000) Oxa/LV/5-FU 26 13(50.0)
Preusser(1988) FAB 85 42(49.0)
Murad(1993) FAMTX 217 118(54.0)
Preusser(1993) EAP 582 243(42.0)
Zaniboni(1994) FEP 399 206(52.0)
Cascinu(1996) LFEP 84 57(68.0)
Vaughn(1995) LFAP 46 24(52.0)
Cheng(1996) ELFP 117 63(54.0)
Ajani(2000) TCF 31 16(52.0)

  联合用药中5-FU是使用最多的药,LV(醛氢叶酸,leucovorin,CF)生化调节使5-FU增效联用是新趋势,两药联合5-FU(LV/5-FU)加铂类(CDDP、OXA)效果好。三药联合5-FU(LV/5-FU)+EPI+CDDP是新动向。更多药物联用未能再提高疗效而不良反应加重。

  1 晚期胃癌化学治疗的进展

  1.1 生化调节使5-FU增效

  使用一种药物(非抗癌药或抗癌药)作用于抗癌药的代谢过程使其疗效提高为生化调节(biochemical modulation)。LV是非抗癌药使5-FU增效的机制,5-FU输入体内活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)抑制胸苷酸合成酶(TS),使脱氧尿苷酸(dUMP)不能生成脱氧胸苷酸(dTMP),dTMP是合成DNA组成部分之一。使DNA合成障碍,细胞繁殖停止。生理情况下dUMP与TS及体内提供的还原型叶酸(5,10-CH2FH4)形成三联复合物,然后产生dTMP。当5-FU输注后,FdUMP取代dUMP与TS,CH2FH4形成三联复合物,抑制TS阻止dTMP生成。生理状况提供的CH2FH4少,抑制TS弱,外源输入LV,使CH2FH4量增多,三联结合牢固,抑制TS加强,5-FU增效。LV/5-FU治疗晚期胃癌有效率可达40%~60%,高于单用5-FU(20%)[1]。LV标准剂量200mg/m2,静脉滴注2h,然后5-FU 375~500mg/m2静脉滴注,二者可同步到达靶细胞。超大剂量LV(≥500mg/m2)未必进一步增效而不良反应加重。近年发现LV小剂量(20mg/m2)也有相同增效作用,LV小剂量口服(60mg/d)也可使UFT或5’-DFUR口服增效[2]

  1.2 5-FU持续输注治疗晚期胃癌的开展

  40余年以来5-FU一直是治疗胃癌的基本药物,传统的给药方法是分次静脉推注或滴注。由于5-FU的半衰期很短,约10~20min,属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期(DNA合成期)与癌细胞接触时间短,抗癌效应差,采用持续输注(continuous infusion,civ)就解决了这一问题,肿瘤细胞暴露于5-FU的作用时间延长,持续输注5-FU的日总剂量提高,抑制TS时间延长力度加大,增加对DNA合成的障碍,按每单位时间内5-FU输入的浓度计算不比分次滴注高,不良反应不会加重。持续输注法采用微型便携式输注泵,给病带来方便。Louvet(1991)采用LV5FU2法(De Gramont A方案),给药方法每两周连续2天,LV 200mg/m2静脉滴注,2h,后推注5-FU 400mg/m2,当日余22h持续输注(civ)5-FU 600mg/m2。第2日重复,2周一个周期,6周期判定疗效。治疗晚期胃癌23例,有效率43.5%,其中11例为二线治疗,有效率仍达到45.4%[3]

  1.3 铂类抗癌药在胃癌化疗中的作用

  近年胃癌常用联合化疗方案中含顺铂(CDDP)者占到45%,仅次于5-FU,而卡铂(CBP)使用极少。铂类药是金属络合物,作用的靶点是DNA,铂原子在DNA中形成链内交联,链间交联及DNA蛋白质交联,使DNA损伤,破坏DNA复制,造成细胞毒作用使细胞死亡。大剂量CDDP(>50mg/m2)破坏DNA的结构与功能,与阻碍DNA合成的5-FU联合,形成互补性抑制的协同效果。近年发现CDDP除有大剂量浓度依赖性作用外,还有时间依赖性特点,在总给药量和血液中游离性CDDP浓度-时间曲线下部分(AUC)一定的情况下,一次大量与分次小量用药可以获得同等疗效(表2)。

表2 高低量CDDP+5-FU治疗晚期胃癌

文献数 年代 5-FU(mg/m2civ) CDDP(mg/m2) RR(%)
4 1986~1995 500~1000 50~100 51/96(53.0)
7 1994~1999 200~500 3~10 44/89(49.0)

  P>0.05,引自Sasaki(2000)综合

  上列最新报告[4],高低量CDDP联合方案治疗晚期胃癌有效率无显著差异。低剂量CDDP与5-FU联合的理论基础认为CDDP作为5-FU的生化调节剂使其增效。CDDP改变肿瘤细胞膜的通透性,阻碍蛋氨酸进入细胞,使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进,活化了叶酸的代谢系统,增加CH2FH4浓度,使CH2FH4-FdUMP-TS三重复合物增强,抑制DNA合成加重。低量CDDP疗效好,不良反应轻,不必水化,肾损害少,可不用或少用止吐剂,值得验证与推广,最近已有辅助化疗报道。中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组(1997~2000)设计了4个多中心协作方案,均以低剂量CDDP+5-FU为基础,初步验证结果较好。

  奥沙利铂(Oxaliplatin,Oxa,L-OHP,Eloxatin,乐沙定,草酸铂)是第三代铂类抗癌药,其化学结构与顺铂不同,顺铂的氨基被1,2-二氨环己烷基团(DACH)代替,L-OHP比CDDP抑制DNA作用更强,与DNA结合速率快10倍以上,而且结合牢固,有更强的细胞毒作用;与CDDP及CBP无交叉耐药,CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。L-OHP不良反应轻,无肾毒性,常有可逆性外周神经感觉异常发生。Louvet最近报告L-OHP+LV/5-FU治疗晚期胃癌26例,有效率50%(CR 4%,PR 46%)[5]。自1999年7月胃癌专业委员会内科学组多中心研究L-OHP+LV5FU2方案,正在进行中。

  1.4 蒽环类药

  蒽环类药是三联化疗方案主要构成。这一类药物主要有阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)及吡柔比星(THP),在联合化疗方案中含此类药者占32%,仅次于5-FU及CDDP,居第三位。在表1列出三联方案有效率>40.0%的8个中有7个方案含有ADM或EPI。最先MacDonald报告(1980)的FAM(5-FU、ADM、MMC)治疗晚期胃癌62例,有效率62%[6]。以后有不少改变给药剂量、频度、次数的报告,有效率均在30.0%左右(26%~34%)[7],国内验证结果相同,已成为国内最常用的化疗方案之一。EAP(ADM+CDDP+VP-16)是唯一含ADM不含5-FU的三联方案,由Preusser(1987)首先报告,治疗晚期胃癌56例,有效率达73.0%(CR 21%),受到十分关注[8]。经过东西方各国10年验证,Wils(1996)汇总8篇,治疗431例,有效率43.0%(18.0%~72.0%),获CR仅9%。化疗毒性死亡3.0%[9]。胃癌专业委员会内科学组(1993~1999)协作验证报告171例,有效率59.0%(CR 11%)。严重不良反应是本方案的缺点。WHO Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐15%,脱发91%,白细胞减少64%,血小板减少28%,感染6%。慎重入选病例,防范不良反应,能取得很好疗效,连续给药最好不超过6个周期。国外一些临床医生认为不良反应重,趋向放弃此方案。Klein(1983)报告FAMTX方案。有效率达到63.0%,曾被誉为治疗胃癌的“金标准”,但未经受住验证。Shipper(1996)汇总637例,有效率仅32%[7]。EORTC(欧洲癌治疗研究协作组)多中心研究报告399例,有效率只有25%,作者统计国内外报告7篇(1998),有效率5%~47%[9]

  EPI单药治疗胃癌优于ADM(有效率21/17%),心脏毒性低于ADM。EPI与5-FU、CDDP联合的ECF及LFEP(PELF)方案治疗晚期胃癌是近年的热点。这两方案构成相同(EPI+5-FU+CDDP)。不同点有:(1)5-FU用法ECF采用civ给药不用LV,LFEP先滴入LV后推注5-FU。(2)EPI用法分3周1次50mg/m2(ECF)与每周1次35mg/m2(LFEP)。(3)给药周期,ECF中5-FU Civ持续24周,LFEP每周给药,共8周,见表3。

表3 ECF、LFEP方案治疗晚期胃癌

方案 报告者(年代) n CR

  (%)

PR

  (%)

RR

  (%)

MDS

  (月)

ECF Findlay(1994) 128 15 76 71.0 8.2
  Zaniboni(1995) 33 8 22 56.0 10.0
  Bamias(1996) 135 15 67 61.0 8.0
  Melcher(1996) 27   15 56.0
  Waters(1999) 274     46.0 8.7
LFEP Cocconi(1994) 85     43.0 10.7
  Stahl(1996) 27     50.0 20.0
  Wilke(1996) 17     66.0 13.0
  Cascinu(1997) 105 18 47 62.0
  Raid(1998) 20   11 55.0 14.0

  ECF方案首先由Cunningham(1991)报告,至1999年累计治疗晚期胃癌656例,有效率46%~71%,验证疗效相近[10]。ECF与FAMTX随机对照,有效率、中位生存期、不良反应均优于FAMTX。ECF不良反应较轻,WHO Ⅲ~Ⅳ度恶心呕吐10%,腹泻3.5%,白细胞减少13.5%,血小板减少3.5%,感染3.5%,无与化疗相关死亡。显著缺点是长达半年(24周)中心静脉插管及随身携带微型输注泵。LFEP方案首次由Cocconi(1994)报告,有效率43%[11],5年中5篇验证报告254例,有效率50%~66%,均超过最初报告,不良反应与ECF相近,不过方案设计每周给药后预防用G-CSF,增加病负担,胃癌专业委员会内科学组(2000)设计了LFEP修改方案,正在开展多中心研究。

  1.5 新药治疗晚期胃癌的动向

  晚期胃癌化学治疗有进步尚不理想,开发新药,改造老药,设计新方案成为研究重点。新药L-OHP成功用于治疗大肠癌后,开始研究治疗胃癌,前已叙述。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗胃癌是新动向之一,喜树碱(CPT)类是唯一抑制Topo Ⅰ抗癌剂,临床常用有天然提取10-羟基喜树碱(HCPT)、半合成CPT-11(Irinotecan)与TPT(Topotecan),前二者近年报告治疗晚期胃癌效果较好。胃癌专业委员会内科学组(1997)设计LV/5-FU+CDDP+HCPT方案,有效率33.3%,不良反应(WHO Ⅲ~Ⅳ)<10%。CPT-11临床报告单药效果,小西敏郎(1998)治疗60例,有效率23.3%[12]。Köhne(1998)治疗18例,有效率22.2%[13],二报告白细胞减少(WHO Ⅲ~Ⅳ)33.3%~42.1%。Tadaoka(1999)报告CPT-11+MMC治疗10例,有效率20.0%[14],Blanke(2000)报告CPT-11+LV/5-FU治疗31例,有效率22.0%[15]。作用于微管,破坏微管组装与拆散的平衡,抑制癌细胞增殖的药物常用有紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)与多西紫杉醇(Docetaxel,Taxotere),二者单药有效率均在20%以上。Lokich(1999)报告Taxol+CDDP+VP-16,有效率100%,但严重贫血与白细胞减少均达100%[16]。Kim(1999)报告Taxol+5-FU civ+CDDP,有效率65%,不良反应轻[17]。Ajani(2000)报告Docetaxel+CDDP+5-FU治疗31例,有效率52%[18]。胃癌专业委员会内科学组设计Taxol+CDDP+5-FU civ方案正在多中心研究中。

  近年开发新药治疗胃癌有希望的还有:S-1是类似UFT的口服药,以FT-207为主体,加入CDHP阻止5-FU活化物降解,增强抗癌作用,再加入Oxo(potassium oxonate)保护肠粘膜,减少消化道反应,田口(1999)报告治疗129例,有效率46.5%[19]。另一新药capecitabine(xeloda)是5'-DFUR(furtulon)前体,抑癌率高于5-FU,UFT,5'-DFUR。胃癌Ⅱ期试验正在进行中[20]

参考文献

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(2000-06-08收稿)


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