晚期胃癌的化学治疗
中国实用外科杂志 2000年第10期第20卷 讲座与综述
作者:金懋林
单位:北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所100036
晚期胃癌是指确诊时已处于Ⅳ期者,非根治术后以及根治术后复发转移者,化学治疗成为主导姑息疗法。晚期胃癌化疗近10年有显著进步与发展,化学治疗水平的提高直接影响胃癌的总体疗效。有效的晚期胃癌化疗方案可用于术前、术后及区域化疗,提高胃癌治疗水平。
近10年晚期胃癌全身化疗进步表现在近期客观有效率提高,单药治疗>20%,两药>30%,三联方案>40%,见表1。
表1 晚期胃癌化学治疗
报告者(年代) |
药物、方案 |
n |
RR(%) |
Kim(1995) |
5-FU |
108 |
25(23.0) |
Taguchi(1999) |
S-1 |
129 |
60(46.0) |
Preusser(1988) |
MMC |
211 |
63(30.0) |
Findlay(1991) |
EPI |
58 |
12(21.0) |
Ajani(1993) |
VP-16 |
35 |
7(20.0) |
Sulkes(1994) |
Docetaxel |
33 |
8(24.0) |
Kambe(1993) |
CPT-11 |
15 |
5(33.0) |
Jin(1994) |
UFT-MMC |
93 |
56(60.0) |
Shirai(1995) |
5-FU/CDDP |
291 |
120(41.0) |
Preusser(1998) |
5-FU/BCNU |
62 |
19(31.0) |
Wilke(1995) |
LV/5-FU/CDDP |
75 |
42(56.0) |
Romero(1996) |
LV/5-FU/MTX |
28 |
12(43.0) |
De Brand(1993) |
LV/5-FU/VP-16 |
84 |
38(45.0) |
Sato(1999) |
CPT-11/CDDP |
36 |
15(42.0) |
Jacob(2000) |
Oxa/LV/5-FU |
26 |
13(50.0) |
Preusser(1988) |
FAB |
85 |
42(49.0) |
Murad(1993) |
FAMTX |
217 |
118(54.0) |
Preusser(1993) |
EAP |
582 |
243(42.0) |
Zaniboni(1994) |
FEP |
399 |
206(52.0) |
Cascinu(1996) |
LFEP |
84 |
57(68.0) |
Vaughn(1995) |
LFAP |
46 |
24(52.0) |
Cheng(1996) |
ELFP |
117 |
63(54.0) |
Ajani(2000) |
TCF |
31 |
16(52.0) |
联合用药中5-FU是使用最多的药,LV(醛氢叶酸,leucovorin,CF)生化调节使5-FU增效联用是新趋势,两药联合5-FU(LV/5-FU)加铂类(CDDP、OXA)效果好。三药联合5-FU(LV/5-FU)+EPI+CDDP是新动向。更多药物联用未能再提高疗效而不良反应加重。
1 晚期胃癌化学治疗的进展
1.1 生化调节使5-FU增效
使用一种药物(非抗癌药或抗癌药)作用于抗癌药的代谢过程使其疗效提高为生化调节(biochemical modulation)。LV是非抗癌药使5-FU增效的机制,5-FU输入体内活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)抑制胸苷酸合成酶(TS),使脱氧尿苷酸(dUMP)不能生成脱氧胸苷酸(dTMP),dTMP是合成DNA组成部分之一。使DNA合成障碍,细胞繁殖停止。生理情况下dUMP与TS及体内提供的还原型叶酸(5,10-CH2FH4)形成三联复合物,然后产生dTMP。当5-FU输注后,FdUMP取代dUMP与TS,CH2FH4形成三联复合物,抑制TS阻止dTMP生成。生理状况提供的CH2FH4少,抑制TS弱,外源输入LV,使CH2FH4量增多,三联结合牢固,抑制TS加强,5-FU增效。LV/5-FU治疗晚期胃癌有效率可达40%~60%,高于单用5-FU(20%)[1]。LV标准剂量200mg/m2,静脉滴注2h,然后5-FU 375~500mg/m2静脉滴注,二者可同步到达靶细胞。超大剂量LV(≥500mg/m2)未必进一步增效而不良反应加重。近年发现LV小剂量(20mg/m2)也有相同增效作用,LV小剂量口服(60mg/d)也可使UFT或5’-DFUR口服增效[2]。
1.2 5-FU持续输注治疗晚期胃癌的开展
40余年以来5-FU一直是治疗胃癌的基本药物,传统的给药方法是分次静脉推注或滴注。由于5-FU的半衰期很短,约10~20min,属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期(DNA合成期)与癌细胞接触时间短,抗癌效应差,采用持续输注(continuous infusion,civ)就解决了这一问题,肿瘤细胞暴露于5-FU的作用时间延长,持续输注5-FU的日总剂量提高,抑制TS时间延长力度加大,增加对DNA合成的障碍,按每单位时间内5-FU输入的浓度计算不比分次滴注高,不良反应不会加重。持续输注法采用微型便携式输注泵,给病人带来方便。Louvet(1991)采用LV5FU2法(De Gramont A方案),给药方法每两周连续2天,LV 200mg/m2静脉滴注,2h,后推注5-FU 400mg/m2,当日余22h持续输注(civ)5-FU 600mg/m2。第2日重复,2周一个周期,6周期判定疗效。治疗晚期胃癌23例,有效率43.5%,其中11例为二线治疗,有效率仍达到45.4%[3]。
1.3 铂类抗癌药在胃癌化疗中的作用
近年胃癌常用联合化疗方案中含顺铂(CDDP)者占到45%,仅次于5-FU,而卡铂(CBP)使用极少。铂类药是金属络合物,作用的靶点是DNA,铂原子在DNA中形成链内交联,链间交联及DNA蛋白质交联,使DNA损伤,破坏DNA复制,造成细胞毒作用使细胞死亡。大剂量CDDP(>50mg/m2)破坏DNA的结构与功能,与阻碍DNA合成的5-FU联合,形成互补性抑制的协同效果。近年发现CDDP除有大剂量浓度依赖性作用外,还有时间依赖性特点,在总给药量和血液中游离性CDDP浓度-时间曲线下部分(AUC)一定的情况下,一次大量与分次小量用药可以获得同等疗效(表2)。
表2 高低量CDDP+5-FU治疗晚期胃癌
文献数 |
年代 |
5-FU(mg/m2civ) |
CDDP(mg/m2) |
RR(%) |
4 |
1986~1995 |
500~1000 |
50~100 |
51/96(53.0) |
7 |
1994~1999 |
200~500 |
3~10 |
44/89(49.0) |
P>0.05,引自Sasaki(2000)综合
上列最新报告[4],高低量CDDP联合方案治疗晚期胃癌有效率无显著差异。低剂量CDDP与5-FU联合的理论基础认为CDDP作为5-FU的生化调节剂使其增效。CDDP改变肿瘤细胞膜的通透性,阻碍蛋氨酸进入细胞,使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进,活化了叶酸的代谢系统,增加CH2FH4浓度,使CH2FH4-FdUMP-TS三重复合物增强,抑制DNA合成加重。低量CDDP疗效好,不良反应轻,不必水化,肾损害少,可不用或少用止吐剂,值得验证与推广,最近已有辅助化疗报道。中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组(1997~2000)设计了4个多中心协作方案,均以低剂量CDDP+5-FU为基础,初步验证结果较好。
奥沙利铂(Oxaliplatin,Oxa,L-OHP,Eloxatin,乐沙定,草酸铂)是第三代铂类抗癌药,其化学结构与顺铂不同,顺铂的氨基被1,2-二氨环己烷基团(DACH)代替,L-OHP比CDDP抑制DNA作用更强,与DNA结合速率快10倍以上,而且结合牢固,有更强的细胞毒作用;与CDDP及CBP无交叉耐药,CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。L-OHP不良反应轻,无肾毒性,常有可逆性外周神经感觉异常发生。Louvet最近报告L-OHP+LV/5-FU治疗晚期胃癌26例,有效率50%(CR 4%,PR 46%)[5]。自1999年7月胃癌专业委员会内科学组多中心研究L-OHP+LV5FU2方案,正在进行中。
1.4 蒽环类药
蒽环类药是三联化疗方案主要构成。这一类药物主要有阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)及吡柔比星(THP),在联合化疗方案中含此类药者占32%,仅次于5-FU及CDDP,居第三位。在表1列出三联方案有效率>40.0%的8个中有7个方案含有ADM或EPI。最先MacDonald报告(1980)的FAM(5-FU、ADM、MMC)治疗晚期胃癌62例,有效率62%[6]。以后有不少改变给药剂量、频度、次数的报告,有效率均在30.0%左右(26%~34%)[7],国内验证结果相同,已成为国内最常用的化疗方案之一。EAP(ADM+CDDP+VP-16)是唯一含ADM不含5-FU的三联方案,由Preusser(1987)首先报告,治疗晚期胃癌56例,有效率达73.0%(CR 21%),受到十分关注[8]。经过东西方各国10年验证,Wils(1996)汇总8篇,治疗431例,有效率43.0%(18.0%~72.0%),获CR仅9%。化疗毒性死亡3.0%[9]。胃癌专业委员会内科学组(1993~1999)协作验证报告171例,有效率59.0%(CR 11%)。严重不良反应是本方案的缺点。WHO Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐15%,脱发91%,白细胞减少64%,血小板减少28%,感染6%。慎重入选病例,防范不良反应,能取得很好疗效,连续给药最好不超过6个周期。国外一些临床医生认为不良反应重,趋向放弃此方案。Klein(1983)报告FAMTX方案。有效率达到63.0%,曾被誉为治疗胃癌的“金标准”,但未经受住验证。Shipper(1996)汇总637例,有效率仅32%[7]。EORTC(欧洲癌治疗研究协作组)多中心研究报告399例,有效率只有25%,作者统计国内外报告7篇(1998),有效率5%~47%[9]。
EPI单药治疗胃癌优于ADM(有效率21/17%),心脏毒性低于ADM。EPI与5-FU、CDDP联合的ECF及LFEP(PELF)方案治疗晚期胃癌是近年的热点。这两方案构成相同(EPI+5-FU+CDDP)。不同点有:(1)5-FU用法ECF采用civ给药不用LV,LFEP先滴入LV后推注5-FU。(2)EPI用法分3周1次50mg/m2(ECF)与每周1次35mg/m2(LFEP)。(3)给药周期,ECF中5-FU Civ持续24周,LFEP每周给药,共8周,见表3。
表3 ECF、LFEP方案治疗晚期胃癌
方案 |
报告者(年代) |
n |
CR
(%) |
PR
(%) |
RR
(%) |
MDS
(月) |
ECF |
Findlay(1994) |
128 |
15 |
76 |
71.0 |
8.2 |
|
Zaniboni(1995) |
33 |
8 |
22 |
56.0 |
10.0 |
|
Bamias(1996) |
135 |
15 |
67 |
61.0 |
8.0 |
|
Melcher(1996) |
27 |
|
15 |
56.0 |
|
Waters(1999) |
274 |
|
|
46.0 |
8.7 |
LFEP |
Cocconi(1994) |
85 |
|
|
43.0 |
10.7 |
|
Stahl(1996) |
27 |
|
|
50.0 |
20.0 |
|
Wilke(1996) |
17 |
|
|
66.0 |
13.0 |
|
Cascinu(1997) |
105 |
18 |
47 |
62.0 |
|
Raid(1998) |
20 |
|
11 |
55.0 |
14.0 |
ECF方案首先由Cunningham(1991)报告,至1999年累计治疗晚期胃癌656例,有效率46%~71%,验证疗效相近[10]。ECF与FAMTX随机对照,有效率、中位生存期、不良反应均优于FAMTX。ECF不良反应较轻,WHO Ⅲ~Ⅳ度恶心呕吐10%,腹泻3.5%,白细胞减少13.5%,血小板减少3.5%,感染3.5%,无与化疗相关死亡。显著缺点是长达半年(24周)中心静脉插管及随身携带微型输注泵。LFEP方案首次由Cocconi(1994)报告,有效率43%[11],5年中5篇验证报告254例,有效率50%~66%,均超过最初报告,不良反应与ECF相近,不过方案设计每周给药后预防用G-CSF,增加病人负担,胃癌专业委员会内科学组(2000)设计了LFEP修改方案,正在开展多中心研究。
1.5 新药治疗晚期胃癌的动向
晚期胃癌化学治疗有进步尚不理想,开发新药,改造老药,设计新方案成为研究重点。新药L-OHP成功用于治疗大肠癌后,开始研究治疗胃癌,前已叙述。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂治疗胃癌是新动向之一,喜树碱(CPT)类是唯一抑制Topo Ⅰ抗癌剂,临床常用有天然提取10-羟基喜树碱(HCPT)、半合成CPT-11(Irinotecan)与TPT(Topotecan),前二者近年报告治疗晚期胃癌效果较好。胃癌专业委员会内科学组(1997)设计LV/5-FU+CDDP+HCPT方案,有效率33.3%,不良反应(WHO Ⅲ~Ⅳ)<10%。CPT-11临床报告单药效果,小西敏郎(1998)治疗60例,有效率23.3%[12]。Köhne(1998)治疗18例,有效率22.2%[13],二报告白细胞减少(WHO Ⅲ~Ⅳ)33.3%~42.1%。Tadaoka(1999)报告CPT-11+MMC治疗10例,有效率20.0%[14],Blanke(2000)报告CPT-11+LV/5-FU治疗31例,有效率22.0%[15]。作用于微管,破坏微管组装与拆散的平衡,抑制癌细胞增殖的药物常用有紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)与多西紫杉醇(Docetaxel,Taxotere),二者单药有效率均在20%以上。Lokich(1999)报告Taxol+CDDP+VP-16,有效率100%,但严重贫血与白细胞减少均达100%[16]。Kim(1999)报告Taxol+5-FU civ+CDDP,有效率65%,不良反应轻[17]。Ajani(2000)报告Docetaxel+CDDP+5-FU治疗31例,有效率52%[18]。胃癌专业委员会内科学组设计Taxol+CDDP+5-FU civ方案正在多中心研究中。
近年开发新药治疗胃癌有希望的还有:S-1是类似UFT的口服药,以FT-207为主体,加入CDHP阻止5-FU活化物降解,增强抗癌作用,再加入Oxo(potassium oxonate)保护肠粘膜,减少消化道反应,田口(1999)报告治疗129例,有效率46.5%[19]。另一新药capecitabine(xeloda)是5'-DFUR(furtulon)前体,抑癌率高于5-FU,UFT,5'-DFUR。胃癌Ⅱ期试验正在进行中[20]。
参考文献
1,管忠震,何友兼,刘茂珍,等.大剂量醛氢叶酸合并氟脲嘧啶(HDCF/5-FU)治疗晚期胃肠道癌的探讨.癌症,1989;8(6):421
2,Kim YH,Shin SW,Kim BS,et al.A phase Ⅱ trial:oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma.Oncology,1997;11(Suppl 10):119
3,Louvet C,de Gramont A,Demuynck B,et al.High-dose folinic acid,5-fluorouracil bolus and continuous infusion in poor-prognosis patients with advanced measurable gastric cancer.Ann Oncol,1991;2(2):229
4,Sasaki T,Maeda Y,Kobayashi T,et al.New combination therapies for gastrointestinal cancer.Jpn J Cancer Chem,2000;27(3):348
5,Louvet C,Andclre T,Tigaud J,et al.Phase Ⅱ trial of oxaliplatin(OXA)in combination with 5FU and folinic acid (FA)-FOLFOX6 regimen-as first line treatment for advanced or metastatic gastric cancer(AIMGC)patients.Proc ASCO,2000;19:1031
6,MacDonald JS,Schein P,Woolley P,et al.5-fluorouracil,doxorubicin,and mitomycin(FAM)combination chemotherapy for advanced gastric cancer.Ann Int.Med,1980;93:533
7,Shipper DL,Wagener DJT.Chemotherapy of gastric cancer.Anticancer Drugs,1996;7(1):137
8,Preusser P,Wilke H,Achterrath W,et al .Advanced gastric carcinoma:a phase Ⅱ study with etoposide(E),adriamycin(A) and split course cisplatin(P)=EAP.Proc ASCO,1987;6:75
9,Wils J.The treatment of advanced gastric cancer.Seminars Oncology,1996;23(3):397
10,Findlay M,Cunningham D,Norman A,et al.A phase Ⅱ study on advanced gastroesophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous 5-fluorouracil(ECF).Ann Oncol,1994;5(5):609
11,Cocconi G.Chemotherapy of advanced gastric carcinoma:to be completely rewritten?Ann Oncol,1994;5(1):8
12,小西敏郎,照屋正则,河原正树,等.胃癌の化学疗法,癌と化学疗法,1998;25(4):504
13,Khne CH,Thusspatience P,Catanc R,et al .A phase Ⅱ trial of CPT-11 in patients(pts) with advanced gastric carcinoma(AGC).Ann Oncol,1998;4(9):2190
14,Tadaoka N,Nakamurd Y,Mizutani H,et al.A study of CPT-11,MMC combination chemotherapy for cases of 5-FU resistant gastric cancer.Proc IGCC,1999;3:155
15,Blanke CD,Haller DG,Benson AB,et al. A multicenter phase Ⅱ study of CPT-11,5-fluorouracil(5FU),and leucovorin (LCV) in patients(pts)with previously untreated adenocarcinoma of the stomach or ge junction.Proc ASCO,2000;19:1141
16,Lokich JJ,Sonneborn H,Anderson NR,et al.Combined paclitaxel,cisplatin,and etoposide for patients with previously untreated esophageal and gastroesophageal carcinomas.Cancer,1999;85(11):2347
17,Kim YH,Shin SW,Kim BX,et al.Paclitaxel,5-fluorouracil and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of advanced gastric carcinoma.Cancer 1999;85(2):295
18,Ajani JA,Fodor M,Van Cutsem E.et al.Multinational randomized phase Ⅱ trial of docetexel(T)and cisplatin(C)with or without 5-fluorouracil(FU) in patients (pts)with advanced gastric or ge junction adenocarcinoma(AGCAGEJC).Proc ASCO,2000;19:957
19,Taguchi T.Gastrointestinal cancer and anticancer agents.Jpn J Cancer Chemother,1999;26(3):284
20,Saekin T,Takashima S.Mechanism and possible biochemical modulation of capecitabine(Xeloda):a newly generated oral fluoropyrimidine.Jpn J Cancer Chemother,1999;26(4):447
(2000-06-08收稿)