胰腺癌综合治疗现状

中国普外基础与临床杂志 2000年第6期第7卷 专家论坛

作者：李波

单位：华西医科大学附属第一医院普外科　成都　610041

　　关键词： 胰腺癌；综合治疗；现状

　　【中图分类号】　R735.905　　　【文献标识码】　C

　　【文章编号】　1007-9424(2000)06-0390-03

THE CURRENT STATUS OF COMBINED

　　TREATMENT FOR PANCREATIC CARCINOMA

　　胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤，近数十年来，其发病率在全球范围内呈逐渐升高趋势，在欧、美、日增长了2～4倍，已成为世界第4或5大癌症死亡原因^〔1，2〕。胰腺癌早期诊断困难，治疗效果还远不能令人满意。提高胰腺癌的疗效，改善其预后是广大医务工作者仍在努力奋斗的目标。全方位、多途径的胰腺癌治疗研究一直都在全球范围内进行着。

　　1　外科手术治疗

　　1.1肿瘤切除

　　手术切除胰腺肿瘤仍是目前首选的治疗方式。近年对切除更为强调根治性切除，即除将胰腺肿瘤完整切除外，还包括区域性淋巴结清扫，这样有可能减少复发，提高远期生存率。对胰头癌采用传统的胰十二指肠切除(Whipple手术)，若不作淋巴结清除，被认为不算是真正意义的根治术。近来还有人提倡行扩大根治术，如对胰头癌切除甚至包括切除部分门静脉及肠系膜上静脉，然后再行血管重建，但不少资料表明，扩大根治术并不能明显改善预后，且常使手术并发症增加，所以，并未得到广泛认同^〔3〕。通常报告切除手术的并发症发生率为20%～35%，手术死亡率为5%左右，切除后的5年生存率一般低于20%^〔1～3〕。尽管手术切除目前仍是治疗胰腺癌的最有效方法，然而早期诊断困难，致手术切除率较低，报告为8%～30%，平均约15%^{〔1，2，4〕}。所以，更多的患者不得不接受姑息性处理。

　　1.2姑息性手术处理

　　传统的姑息性手术处理的主要目的在于缓解患者的临床症状和体征，改善其生活质量。包括： ①解除梗阻性黄疸的胆道内、外引流术。近年已有较多报道，采用内窥镜技术，向胆管内置入支架管行胆道内引流术^〔5〕，这种方法既可让患者免除手术之苦，且并发症发生率较常规的胆道内引流手术低。②解除或预防十二指肠梗阻的胃空肠吻合。目前，对接受解除黄疸手术时尚未发生十二指肠梗阻的患者，行预防性胃空肠吻合已得到多数人赞同。③缓解腹部或腰背部疼痛，术中用乙醇或石炭酸作腹腔神经丛内注射，行化学性内脏神经去除术，也有人直接作内脏神经切断或神经节切除^〔6〕。多数患者接受化学性神经去除后，疼痛得以明显缓解，但其中部分患者可出现疼痛复发，此时可行经皮穿刺注射乙醇。乙醇注射后的胃排空障碍发生率较高，但一般都可以恢复。另外，引流胆胰管及放疗也可能使部分患者疼痛缓解。传统的姑息性手术由于没有直接针对肿瘤作处理，所以并不能有效地延长患者的生存期。

　　2　化疗

　　以往认为胰腺癌对放、化疗不太敏感，但近年越来越多的资料表明，放、化疗对胰腺癌仍有一定疗效。化疗分为全身和区域性化疗，后者是指插管至胰腺的供血动脉内给药。一般对胰头癌插管至胃十二指肠动脉，对胰体尾癌插管至腹腔动脉处。化疗还分为术前化疗、切除术后化疗以及对不能切除的胰腺癌的化疗。常用的药物为5-Fu、丝裂霉素、卡铂等^〔7，8〕。适当的化疗可减轻症状，提高生活质量和延长生存时间^〔9〕。国内有报告，术前选择性动脉化疗，可诱导胰腺癌细胞凋亡而明显抑制肿瘤生长^〔8〕。国外有报告，对局部不能切除的肿瘤，经化疗或化疗+放疗后，肿瘤缩小，其中一些患者可获二期切除肿瘤^〔10〕。但值得注意的是，术前放、化疗可降低机体免疫力，可能增加术后并发症。尽管有不一致的报告，切除术后的化疗逐渐已被更多的人所接受，认为这可以延长患者的生存时间^〔11〕。对不能切除的肿瘤，化疗与放疗联合使用，往往效果更好些。最近国外有人报告了使用区域性化疗加离体血液过滤器来治疗晚期胰腺癌。方法是插管至腹腔动脉处进行大剂量化疗，在肝静脉处插管回收静脉血，再通过血液过滤器清除化疗药物，将过滤后的血流回输腔静脉，这样既可提高化疗区域的化疗药物浓度3～4倍，又可减少药物的全身毒副作用。

　　另外，近来已有不少新的化疗药物投入到临床试用。如健择(gemcitabine, Gemzar)、喜树碱(camptothecine)、taxanes、胸苷合酶抑制剂、氟脲嘧啶相关复合物(fluorouracil-related compounds)等。其中健择国外使用的报告较多，认为它不仅可明显改善患者的临床症状，还能延长生存期，且毒副作用较小，是目前对胰腺癌一相对较好的化疗药物^{〔9，10，12〕}。另外，还发现健择具有放射增敏效应。在国内大宗病例使用健择的临床报告还不太多，另外药价也较昂贵，限制了使用范围。最近报告用于晚期胰腺癌化疗的口服新药，9-硝基喜树碱(9-mitrocamptothecin，RFS 2000，9NC)也具有较好的效果，该药已作为专利药物进入Ⅲ期临床研究^〔13〕。

　　3　放射治疗

　　3.1　对不能切除的胰腺癌的治疗

　　单用放射治疗能否延长晚期胰腺癌的生存期尚存在不一致的报告，但放射治疗可改善患者的临床症状，尤其可缓解部分患者的疼痛。放射治疗的效果与照射剂量密切相关，通常所用剂量为5 000～7 000 CGy。一般认为，放疗与化疗联合使用才是有效的治疗方案^{〔14，15〕}。

　　3.2　与手术联合使用

　　放疗可作为辅助治疗手段在术前、术中及术后使用。有报告术前联用放、化疗可使肿瘤缩小，使一些局部不能切除的肿瘤变为可切除，从而提高了切除率^〔10〕。还有试用术中放疗的研究，报告术中加用放疗，比单用手术或单用化疗的效果更优。但所报告例数有限，有待进一步研究。有人主张术后放疗，有报告在胰腺癌切除后，将术后放、化疗组与不作放疗组比较，前组生存期明显延长，并推荐手术+术后放射治疗+化疗为治疗胰腺癌的最佳方案^〔14〕。另外，还有间质放疗与外放射治疗联合使用的报告。间质放射即是在剖腹手术显露胰腺后，将放射性同位素(最常用是高剂量的¹²⁵I)永久性植入癌肿内进行治疗，同时还可加用外放射及药物治疗，可获得明显的姑息性治疗效果，但需注意控制并发症发生。

　　4　物理治疗

　　胰腺癌多为少血供肿瘤，而少血供肿瘤一般对物理治疗反应良好。

　　4.1　冷冻治疗

　　深低温冷冻治疗肿瘤，除了通过直接破坏肿瘤组织，引起冷冻坏死外，还认为肿瘤组织冷冻损伤后，可释放特异性抗原，导致机体抗肿瘤免疫。肝、肺、前列腺肿瘤的冷冻治疗已有不少报告，而胰腺癌的冷冻治疗罕有报告，这可能与担心冷冻时伤及十二指肠及胰周重要血管有关。我们采用胰腺周围组织隔离冷冻的方法，对14例不能切除的胰腺癌作了术中冷冻治疗，初步效果观察令人鼓舞，平均生存期已超过1年，最长者已达4年，其肿瘤明显缩小。该课题仍在继续研究中。

　　4.2　热凝治疗

　　日本有学者报告，试用射频(radiofrequency,RF)热凝治疗不能切除的胰腺癌，治疗后血中肿瘤标志物降低，CT随访显示有效，无出血及脓肿形成等并发症。国内有用微波固化治疗及用高强度体外聚焦超声热疗治疗晚期胰腺癌的研究报告^〔16〕，初步观察有一定效果，但需积累更多病例及延长随访时间来作评价。

　　5　生物治疗

　　5.1　基因治疗

　　胰腺癌的基因治疗是目前极为活跃的研究领域，它被认为可能是今后胰腺癌治疗的新希望和新方向^{〔17，18〕}。用于胰腺癌治疗研究的基因包括： 免疫基因体系、自杀基因体系、抑癌基因及反义基因。一些研究表明，将TNF-R55基因转导胰腺癌细胞，再给予突变蛋白TNF471，能明显诱导胰腺癌细胞凋亡； 将鼠GM-CSF基因转导人胰腺癌细胞，可产生显著抑癌效应； 腺病毒、脂质体或逆转录病毒均可作为载体，可将HSV-TK和EC-CD 2个自杀基因成功转染胰腺癌细胞，经体外实验观察均表现出明显抗肿瘤效应； 用腺病毒作载体，将抑癌基因Rb转导进入胰腺癌细胞，体外实验显出显著抑癌效果。癌基因AKT2可在一些胰腺癌中呈高表达，有报告，将反义AKT2转染AKT2阳性的胰腺癌细胞株后，使癌细胞株AKT2表达下降，致瘤性明显降低。胰腺癌的发生是多基因、多因素参与的，所以单一基因治疗显然是不够的，应采用联合基因治疗策略。尽管目前有关胰腺癌基因治疗的研究不少，但都仅限于动物实验和人体外实验，迄今尚无胰腺癌基因治疗的临床方案得到批准，胰腺癌基因治疗的临床应用，还有相当长的路要走，但这毕竟是今后前进的一个方向。

　　5.2　免疫治疗

　　单用单克隆抗体、单克隆抗体+免疫调节剂，如干扰素或单克隆抗体+化疗药物+干扰素和IL-2治疗胰腺癌，国外已进行了这方面的临床试验，初步的一些结果表明，治疗后可提高患者生存期和改善其生活质量。据观察，此类免疫治疗副作用较小，也很少有自身免疫反应。使用的单克隆抗体有BW494、CO17-1A、MAb17-1A等。密切监测治疗过程中的免疫反应和副作用，认真评价治疗效果，将可能在以后选择出较好的免疫治疗方案^〔19〕。胰腺癌对免疫刺激是易感的，国内有报告用香菇多糖(免疫刺激剂)来综合治疗晚期胰腺癌，发现治疗后免疫功能增强，生存时间明显延长。利用分子技术和基因技术进行免疫治疗的研究也日益增多，正进行研究的用作治疗的靶分子有： 粘蛋白(MUC-1)、糖蛋白(GA733)、ras peptids和EGF受体等^〔19〕。

　　6　内分泌治疗

　　许多内分泌激素可能影响胰腺癌细胞的生长。国内外均有一些用抗雌激素治疗胰腺癌有效的报告，常用药物为它莫西芬(tamoxifen)。有报告用它莫西芬+奥曲肽(生长抑素)治疗可切除或不可切除胰腺癌，能延长患者的存活时间。但也有人认为抗雌激素治疗的临床效果不肯定，尽管正常胰腺细胞上存在雌激素受体，但胰腺导管癌细胞上是否存在雌激素受体还难确定。经研究证实，胰腺癌细胞上肯定存在雄激素受体，且睾酮在实验中是一强的促进胰腺癌细胞生长的激素，因此，抗雄激素治疗胰腺癌的研究也逐渐增多，有报告，用雄激素受体阻滞剂氟他胺(Drogenil)治疗晚期胰腺癌，可明显提高患者生存期^{〔20，21〕}。除性激素外，许多胃肠道激素可影响胰腺癌的生长。抑制生长的激素有生长抑素、肠血管活性肽、胰多肽(pancreatic polypeptide)及pancreastatin； 促进生长的激素有CCK、分泌素(secretin)、bombesin、胃泌素、EGF、TGF-α、胰岛素及IGF-1。针对这些激素，可进一步研究对胰腺癌的内分泌治疗。

　　7　其它疗法

　　有报告对不能切除的胰腺癌，在术中或经皮穿刺向肿瘤内注射无水乙醇，也有向肿瘤内反复注射化疗药物的报告。还有对晚期胰腺癌采用介入治疗，包括在胰管内置入支架管行内引流、区域性动脉灌注化疗及动脉栓塞等。另有对胰腺癌试用缺血疗法报告。这些措施也获得了不同程度的姑息治疗效果，但还需更进一步的研究和评价。

　　目前对胰腺癌治疗的共识为综合治疗，首选的治疗仍是手术切除，但切除后仍需辅以化疗和/或放疗，甚至其他治疗，方可提高远期疗效。对占病例多数的不能切除的胰腺癌，联用多种措施的综合治疗更为重要。胰腺癌是恶性程度极高，预后最差的肿瘤之一，其治疗现状尚远不能尽如人意。改善胰腺癌的治疗现状，我们还有许多艰苦工作要做，还有相当漫长的路要走。

　　【作者简介】　李波(1958年-)，男，四川省自贡市人，医学博士，教授，博士研究生导师，从事肝胆胰及肝移植的临床及科研工作。

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(2000-09-11收稿)

(本文编辑 李缨来)