晚期胰腺癌的综合治疗

中国实用外科杂志 2000年第10期第20卷 专题笔谈-晚期消化系肿瘤的治疗

作者：宋茂民　何三光

单位：中国医科大学第一临床学院普通外科沈阳，110001

　　晚期胰腺癌主要是指癌肿侵袭了周围主要脏器、发生转移或术后复发，丧失根治性手术 治疗机会的胰腺癌。由于目前在胰腺癌的早期缺乏有效的诊断方法，绝大多数病人得不到早 期发现，手术切除率极低，80%以上的胰腺癌病人在诊断后的1年以内死亡。因此，研究晚期 胰腺癌，对病人实施综合治疗，延长生存时间、改善生存质量显得尤为重要。

　　综合治疗是指对某一病人采用多种方法，进行合理地抗癌、营养支持和减少痛苦的治疗过 程，其基本治疗目的是“延长生存时间、改善生存质量”。虽然近年来在分子肿瘤学和医学 分子生物学领域有了较大的发展，抗癌药物和治疗方法都有所进步，但抗癌治疗的主流仍然 是手术、化疗、放疗、免疫治疗和中医中药治疗。特别是在胰腺癌治疗方面，代表着未来 抗癌新方法的基因治疗，目前还只限于实验室或动物体内的研究。晚期胰腺癌病人虽然已经 失去了根治性手术治疗的机会，但仍然存在手术治疗问题。另外，化疗、放疗和免疫治疗的 方法、剂量等方面都有需要探讨之处。本文将就手术、化疗、放疗和免疫治疗等方面进行阐 述。

　　1　手术治疗

　　尽管晚期胰腺癌病人已经不能行根治性切除，手术治疗仍然是综合治疗的一个重要环节。 手术治疗包括解除胆道和肠道的梗阻，减轻疼痛及术中放射等治疗措施。

　　1.1　解除梗阻的手术

　　胰头部癌多较早发生胆总管梗阻，随后出现十二指肠的梗阻；体尾部癌在一定阶段也将引 起肠道的梗阻。在胆道梗阻、肝功受损的状态下进行化疗和放疗等损害性较大的治疗也非常 危险，不仅可以引起肝功能的进一步损害、放射性肝炎，还可以引起放射性肠炎导致肠道功 能损害，使病人营养状态进一步下降。所以，手术解决胆道和肠道的梗阻对晚期胰腺癌病人 的综合治疗至关重要，不仅解除了肝功能的进一步损害，也为病人在很长一段时间内经口进 食提供了可能。晚期胰头癌往往先引起胆道梗阻，十二指肠梗阻发生偏晚，少数病人首先引 起肠道梗阻，或几乎在同一时期引起胆道和肠道梗阻。通过胆道和肠道的转流手术，使胆道 内压力降低，对肝功能的恢复、减轻胆汁血症对全身带来的损害、促进消化和改善食欲是非 常必要的。目前对胰头癌导致梗阻性黄疸(尚未引起十二指肠梗阻)的病人，是否预防性行胃 肠吻合意见尚不一致。考虑到部分病人直至死亡也不出现十二指肠梗阻，因此许多医生不主 张预防性胃肠吻合术。当然，赞成做预防手术的报告也很多。是否行预防性胃肠吻合术，医 生应当根据每一例病人不同情况，分别对待。对一些身体状态较好、能够耐受手术的病人 ，行预防性胃肠吻合术并不会增加手术并发症发生率和死亡率，对延长生命和提高生存质量 也非常有益 ^［1］。而对那些全身条件很差，并存有严重的其它主要脏器疾病的病人，则应尽量 减少手术给病人带来的损伤和打击。

　　1.2　缓解疼痛的手术

　　胰腺癌侵袭腹膜后神经丛引起的顽固性疼痛妨碍病人的休息和睡眠，严重影响着病人的生活 质量。手术缓解疼痛是近十几年开展起来的治疗方法，如腹腔神经丛切除术、放射及化学性 内脏神经去除术、局麻药物注射阻滞内脏大神经^［2］等，因这些方法又存在伴有顽 固性腹泻、疼痛缓解时间短等缺点而未被广泛采用。近年来国内外开展的内脏大神经切断术 不仅止痛效果好，维持时间长，不伴有难以控制的腹泻，而且手术方法简单、创伤小，基本 不给病人增加手术创伤和手术时间。在行胆肠或胃肠吻合术时附加该手术，可以为提高晚期 胰腺癌病人的生活质量创造条件^［3］。中国医科大学第一临床学院普外科对伴有顽 固性疼痛的晚期胰腺癌病人实施内脏大神经切断术20余例的经验显示，止痛效果良好，总有 效率达95%以上，手术后病人的疼痛症状明显缓解或消失，大部分病人直至死亡无疼痛症状 再现。

　　2　化疗

　　化疗是最传统的抗癌疗法之一，副作用大，病人往往不愿意接受。胰腺癌细胞对化疗药物 的反应性较低，故化疗效果最差。比较敏感的药物有5-氟脲嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(mitomyc in C,MMC)、阿霉素(adriamycin，ADM)等。单剂化疗效果最差，已经很少有人采用。联合化 疗的效果明显优于单剂化疗，特别是区域性联合化疗的临床研究大多是与放疗或免疫治疗结 合进行，是目前胰腺癌综合治疗研究的热点之一。

　　2.1　姑息手术后的常规化疗

　　晚期胰腺癌，化疗是在胆肠吻合、胃肠吻合等姑息性手术后进行的，疗效非常有限。肿瘤 切除后的联合化疗效果无疑好于单剂化疗，但对于晚期胰腺癌病人是选择联合化疗还是选择 比较柔和的单剂化疗，要结合病人情况具体分析。尽管单剂化疗效果不很理想，并非全然无 效。最近有人报告了一组使用健择(gemcitabine)单剂化疗的临床研究结果^［4］，受 试对象是 43例有转移或局部大血管浸润的胰腺癌病例。其中36例血中CA19-9下降，中位生存期比对照 组明显延长(268d∶110d，P＜0.01)。David^［5］报告的一组病例，使用联合化 疗基本达到了控制病情的目的，但其明显的副作用使20%以上的病人中途退出治疗。总之， 常规化疗的有效性尚缺乏大样本临床研究的证实。近年来临床报告较理想的是区域性化疗。 没有条件做区域性化疗的地方，是否对病人进行常规的经静脉化疗，不仅要根据医生的临床 经验，还应考虑到病人的身体条件和医疗环境，选择适当的药物制定比较柔和的化疗方案， 既针对了肿瘤的发展，也照顾到了病人的生活质量。

　　2.2　姑息性手术后的区域性化疗

　　由于全身化疗对胰腺癌的治疗效果较差，随药量增加毒副作用也增强，多数病人难以耐受 全身性化疗。因此，开始尝试经胰腺的主要供血动脉，给予大剂量、高浓度的化疗药物，造 成高浓度的抗癌药物的病变局部环境，进行胰腺癌的区域性化疗。区域性化疗是近年来临床 研究的热点之一，方法有经胃网膜右动脉、腹腔动脉置管皮下埋供药装置或术中一次性大剂 量注入化疗药物。也有经皮股动脉穿刺腹腔动脉(或其它胰腺营养动脉或插入肝动脉 治疗转移 灶)置管一次性注入化疗药物等方法，也有对腹腔广泛转移的病人皮下埋设腹腔化疗供药装 置 治疗的报告。无论是动物实验还是对人胰腺癌切除标本的研究，都显示了瘤内的药物浓度极 高。然而，从目前的临床报告看，虽然单纯的区域性化疗的疗效稍好于全身系统化疗，但并 没有预想的效果，最大的优点是全身的副反应不明显。但由于胰腺癌细胞对化疗药物的低 反应性，决定了单一的区域性化疗的效果也是有限的。

　　3　手术后辅助放疗和化疗

　　胰腺癌对放疗敏感性也较低，但还是有一定疗效的。由于过去的体外照射对周围脏器的损 伤过大，故没有被广泛采用。术中照射和近年来出现的CT定位体外多区域照射治疗是一种比 较理想的放射疗法。此疗法特别是对没有切除的胰腺癌最有意义，不过单纯的放疗并不能延 长生命、提高生存率，与化疗或其它疗法结合的综合治疗是临床研究的又一热点。Haider ［6］采用了5-FU、顺铂和亚叶酸的联合化疗方案，剂量分别为400mg/m²、20mg/m ²和20mg/m²，与CT定位体外多区域(3～4个)照射联合治疗，结果有效11%，稳定3 4%，无效1 8%(37%中途退出)。平均生存时间14个月，1年和2年的累积生存率为53%和18%，显示了良好 的疗效。另外已经有人用腹腔镜技术，行术中照射，效果有待于进一步观察^［7］。P aulino^［8］对36例不能切除但尚未转移的胰腺癌进行外照射治疗的同时辅以大剂量 的5-FU［500～1000/mg(m²*d)］化疗，在治疗过程中仍然出现了较高的转移率，提示化 疗剂量并非越大越好。

　　4　免疫治疗

　　胰腺癌的免疫治疗实验研究较多，临床研究较少。近年来国内外开展了过继免疫治疗，方 法是 取切除的胰腺癌病灶或转移灶，提取免疫淋巴细胞，体外培养并大量繁殖具有肿瘤免疫特性 肿瘤杀伤淋巴细胞，再将肿瘤杀伤淋巴细胞注入病人的体内。过继免疫治疗的优点是针对每 一个体的比较特异的免疫治疗，且无明显毒副作用。特别是对失去手术切除机会的晚期胰腺 癌病人，不失为一种理想的综合治疗方法之一。该方法对胰腺癌的疗效尚不能肯定，亦无成 形的临床研究报告。

　　5　多种方法的组合治疗

　　多种方法的组合治疗才是真正意义上的综合治疗，包括手术化疗、放疗、免疫治疗等治疗 性措施，还包括消除症状的治疗，如减轻各种原因引起的恶心呕吐、疼痛等。还有一个不可 忽视的措施是营养支持。关于晚期恶性肿瘤病人的营养支持本文不作赘述，但应强调的是， 综合 治疗包含的化疗、放疗等治疗过程给病人全身带来的副作用很大，可能使病人的营养消耗加 剧且食欲下降，甚至无法进食，如果没有有效、足够的营养支持，病人不可能耐受任何含 有治疗性措施的综合治疗。

　　多种方法的组合进行综合治疗的理论依据是，不同的肿瘤细胞处在不同的细胞周期，对 不同的治疗方法具有不同的敏感性。从临床上实际观察到的治疗效果看，综合治疗对根治性 切 除病人有一定的意义，但对不能切除的胰腺癌并不理想，许多病人由于严重的毒副反应而不 得不中途退出治疗。当然，也有疗效显著的个案报告^［9］。Minari^［10］报 告了1例因胰头癌临床Ⅲ期接受了根治性胰十二指肠切除术，术后病理诊断为高－中分化导 管腺癌。术后口服优福定(UFT)和环磷酰胺(CPA)化疗。24个月后局部及腹腔动脉周围复发 、 门静脉受侵狭窄。先后经静脉联合化疗、经股动脉插管致腹腔动脉，皮下埋供药装置多种制 剂联合化疗、门静脉置支架维持肝脏供血以及放疗等一系列的综合治疗措施，肿瘤明显缩小 ，状态恢复，治疗后半年病人仍健在。由于该疗法需要一些昂贵的医疗设备和仪器，操作技 术难度大、费用高，受到病人的经济承受能力、医疗设施的设备条件和技术条件以及疗效 的不确定性的限制，很难推广和普及，尚缺乏一个前瞻性的、大样本的临床研究证实。

参考文献

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　　3，Shimada S,Okamoto M,Hirota M,et al.Clinical evaluation of transhiatal bilateral splanchnicotomy for patients with intractable supramesenteric pain.Sur g Today,1999;29(11):1136

　　4，Halm U,Schumann T,Schiefke I,et al.Decrease of CA19-9 during che motherapy with gemcitabine predicts survival time in patients with advanced panc reati c cancer.Br J Cancer,2000;82(5):1013

　　5，David AK,Vaughn DJ,Hoilroyde CP,et al.A phase Ⅱ trial of 5-fluorourac il,leucovorin,and interferon alpha 2A(IFN-alpha 2a) in metastatic pancreatic car cinoma:a Penn Cancer Clinical Trials Group(PCCTG) trial.Am J Clin Oncol,2000;23( 1):37

　　6，Haider K,Kawsny W,Locker G,et al.Treatment of unresectable,locally adv anced pancreatic adenocarcinoma with combined radiochemotherapy with 5-FU,leucov orin and cisplatin.Br J Cancer,2000;82(1):98

　　7，Wanebo HJ,Vezeridis MP.Pancreatic carcinoma in perspective:a continui ng challenge.Cancer,1996;78(Suppl 3):580

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　　9，Nishimura Y,Hosotami R,Shibamoto Y,et al.External and intraoperative r adiotherapy of resectable and unresectable pancreatic cancer:analysis of surviva l rates and complication.Int J Radiat Oncol Bio Phys,1997;39:39

　　10，Minari Y,Nio Y,Endo S,et al.A case of recurrent pancreatic cancer bro ught into a complete response by a multimodal treatment with intraarterial chem otherapy and radiotherapy.Gan To Kagaku Ryoho,2000;27(1):121

(2000-07-14收稿)